冠状动脉无复流现象研究进展
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作者: 韩光宇
无复流现象是指接受再灌注治疗的心肌梗死患者，尽管梗死相关血管开通，但是心肌组织仍然灌注不足，无复流现象显著降低急性心肌梗死后冠状动脉再通治疗的成功率。无复流是一个很复杂的现象，有缺血性损伤、远端栓塞、再灌注损伤和个体易患性等多种发病机制。对这些发病机制采取合适的预防和治疗策略有望减少无复流的发生。本文主要阐述了无复流现象的发病机制及其预防和治疗研究进展。
1无复流现象的历史
最初是由Kloner于1974年描述。他在犬的实验中发现的。结扎犬的冠状动脉造成局部心肌缺血后，再打开结扎的动脉，使血流重新开放，缺血区并不能得到充分的灌注。 现今指局部血管严重痉挛、阻塞时，相应组织器官缺血（一般缺血40～60min），此时如使血管再通，重新恢复血流，但缺血区并不能得到充分的血液灌注，此现象称其为无复流[1]。大量的实验和临床研究数据已经很明确地指出再灌注心肌无复流现象的发生率为5%～50%。可以应用影像技术在急性ST段抬高性心肌梗死的不同发展阶段诊断无复流。可通过冠状动脉造影指标心肌梗死溶栓治疗（TIMI）试验、心肌呈色分级或多普勒检查来评估无复流的发生。
无复流现象的发病机制尚不明确，目前研究与以下因素密切相关：①血管内皮缺血性损伤；②微血栓形成及远端栓塞；③再灌注损伤；④个体易患性。这些机制可能均作用于微循环水平或心肌细胞水平，最后造成不可逆的损伤。
2血管内皮缺血性损伤
缺血可导致血管内皮细胞损伤、中性粒细胞和血小板等黏附，引起管腔狭窄或闭塞，导致微循环障碍。间质水肿导致心肌细胞肿胀引起微血管受压，导致微循环的障碍，影响微循环的完整性，加重NR的程度。在缺血期，细胞内钠、钙超载可能造成心肌细胞的肿胀、破裂。研究发现：NR与缺血的时间、程度及梗死范围正相关[2]。梗死前心绞痛是NR的保护因子，通过缺血预适应，产生侧支循环，限制心肌损伤，保护缺血心肌的微循环功能，维持血流的灌注。
微血栓的形成和粥样斑块的破裂是导致NR的重要因素，尤其是在PCI术中更容易发生。有实验表明50%的冠状动脉远端小动脉或毛细血管阻塞时远端血流将不可逆地减少。远端栓塞远端栓塞来自动脉粥样硬化斑块破裂和PCI，可引起微小血管机械性阻塞[3]。同时，由于血栓素或斑块物质释放强有力的血管收缩素进一步导致微循环障碍。与此同时，相应区域的心肌功能也有所下降。有研究表明PCI过程中SYNTAX评分（SYNTAX Score）和NR的发生率密切相关[3]，是NR发生的独立预测因子。
3再灌注损伤
Sewell等发现，结扎狗的冠状动脉后，突然恢复血液灌流，动物立即发生心室纤维颤动并导致死亡。1966年，Jenning提出缺血再灌注损伤（ischemic reperfusion injury）的概念：当组织细胞低灌流缺血后获得血液再供应时，不但未使组织细胞缺血性损害减轻或恢复，反而加重了缺血性损伤。此外，冠状动脉微循环在再灌注时大量的中性粒细胞和血小板渗透与相应活化，造成微循环机械堵塞和氧自由基、蛋白酶的释放，引起无复流 。
4冠脉微循环受损的敏感性
包括遗传易患性及获得易感性：部分患者急诊PCI时不发生无复流，也有部分患者选择性PCI时可发生无复流，从而提出可能是遗传易患性的原因；糖尿病、高胆固醇是无复流现象发生的不利因素。糖尿病可引起广泛的微血管病变，使微循环发生障碍，高胆固醇血症可通过增加内皮细胞的氧化应激加剧再灌注损伤和无复流。入院时高敏CRP、高血糖、血管血友病因子（vWF）水平是急诊PCI术后NR发生的独立预测因素[4]。
5无复流现象的检测
临床上检测无复流的方法有TIMI血流分级、校正的TIMI血流帧数计数（CTFC）、心肌声学造影、心电图ST段抬高指数、冠脉内Doppler血流、冠脉内测压、双核素扫描、核磁共振、正电子发射断层、放射性核素运动心肌灌注显像及染料视频密度曲线法等。心肌声学造影检测无复流准确、操作简便且可进行定量分析，是目前临床上检测无复流的最好方法之一[5]。另外，在动物实验中还可用特异的心肌染料来显示无复流区。
6无复流的处理
6.1机械性保护措施 针对冠脉栓塞导致的NR，可采取近端保护装置、远端保护装置、斑块旋切和抽吸装置等机械性保护措施。血管成形术中血栓抽吸减少远端栓塞有效性评价（REMEDIA）试验表明人工血栓切除术是安全的，能够改善心肌再灌注，尤其是在血栓负荷重和梗死相关动脉完全梗阻的血管中效果更加明显，高兵[6]等研究证实AMI急诊行PCI血栓抽吸可以改善冠状动脉血流和梗死区域的心肌再灌，近期可以改善心室功能，减少重构。
缺血预处理一个器官和组织相关的保护可以被另一个短暂缺血的器官或骨骼肌肉提供，这一现象称为远程缺血预处理[7]。国内张文中等研究选择行急症介入治疗的初发AMI患者40例于冠脉造影术后，采用股动脉加压器压迫对侧股动脉5min、松开5min，反复3次，然后松开股动脉加压器行直接冠脉介入治疗（PCI），术中观察慢血流/无复流的发生率。与直接PCI治疗两组手术前后均检测血清丙二醛（MDA）、N端前脑钠素（NT-proBNP）、CRP及左室舒张末期内径（LVDd）、左室射血分数（LVEF），术后24 h行血清CK-MB检测。术后24h，治疗组血清MDA、NT-proBNP、CRP和CK-MB峰值均低于对照组（P<0.05）；术后6个月，治疗组LVDd低于对照组，LVEF高于对照组（P<0.05）。提示肢体缺血后处理能明显减轻AMI患者行急症介入治疗引起的再灌注损伤，改善心功能[8]。
6.2药物治疗 腺苷：腺苷在防治无复流良好的临床效果，其机制包括抑制中性粒细胞，但有药物浓度依赖性。高浓度的腺苷抑制中性粒细胞粘附血管内皮细胞。此外，腺苷能减少炎性细胞因子的释放和抑制中性粒细胞粘附于心肌细胞，从而减轻缺血再灌注损伤，防止无复流发生。 血小板糖蛋白IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）：GPⅡb/Ⅲa拮抗剂是一种有效的辅助治疗药物。在初次接受PCI的患者冠状动脉内注射替罗非班已被证明较静脉注射替罗非班治疗效果更好。冠脉内注射替罗非班对于STEMI患者急诊PCI能有效改善患者心肌血流灌注，缩小心肌无复流区域及梗死面积，帮助心肌功能的恢复，且其术后不良心血管事件发生率低，在一定程度上能提高患者生活质量。
7他汀类药物
多项研究在成功接受直接PCI的AMI患者中，通过冠状动脉内心肌声学造影评估并分析心肌灌注情况，了解NRF发生率。观察表明入院前已经接受他汀类药物长期治疗者较人院前未接受他汀类药物治疗者NRF的发生率明显降低。人院前是否接受他汀类药物长期治疗是预测NRF发生的独立危险因素。他汀类药物长期治疗可以保护AMI者的微血管功能，降低术中NRF的发生率[9]。
无复流可增加患者的病死率，及时而理想的危险因素的控制和预处理代表另一种治疗方案，探讨潜在的心脏保护发生机制以限制梗，应该是以后的治疗方向。
参考文献：
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