抑郁与冠心病发病机制最新研究进展

来源:用户上传      作者: 乙　伶　姚淮芳

　　中图分类号：R541.4 R256.2　文献标识码：A　文章编号：1672－1349(2007)10－0984－04
　　
　　近年来，抑郁是冠心病独立的危险因素这一观点已越来越受到人们的重视与认可。Frasure－Smith等提供了最新的相关资料。早期的研究提出了若干个抑郁对冠心病可能存在的影响机制，包括行为因素如病人对治疗的依从性差等和生理因素如心律失常等。近期又提出了一些新的生理机制，如心脏自主神经功能改变、炎症过程、血栓形成、内皮功能障碍、遗传因素等。
　　
　　1　抑郁是主要的心血管疾病危险因素
　　
　　抑郁常常与其他心血管疾病危险因素同时存在，如吸烟、静息生活方式、肥胖、糖尿病、高血压等。但许多研究已显示，对其他危险因素进行校正后，抑郁对冠心病具有独立的影响。Brummentt等发现，吸烟、静息生活方式和抑郁都独立地预测着冠心病发病率。INTERHEAR7研究发现，15 152例初发心肌梗死和14 842名年龄相一致的对照组，在校正年龄、性别和其他冠心病危险因素后，急性心肌梗死与抑郁有显著相关性，这种相关性的强度与性别无关，与病人在家里或工作中感受的压力频率关系极大，对于那些在家里或工作中持续承受压力的病人，相关性最强。证实抑郁是主要的心血管疾病危险因素。
　　
　　2　抑郁降低冠心病病人对治疗建议的依从性
　　
　　抑郁减少病人对药物治疗的依从性，影响了对不良生活方式的干预程度。一项利用药物监测器来获取病人服药依从性较客观数据的研究发现，合并有抑郁症的冠心病病人对小剂量阿司匹林的服药依从性较差，较低的药物浓度就是最有力的说明。Gehi等以自我报告的形式评估940例冠心病病情稳定出院病人的服药依从性。结果显示，冠心病不伴有抑郁症者不依从率为5％，伴有中度抑郁的为7％，伴有重度抑郁的为14％。Kronish等研究认为长期的抑郁状态会降低急性冠脉综合征(ACS)病人对冠心病二级预防治疗的依从性，从而增加了复发率及死亡率。
　　
　　3　心脏自主神经功能改变
　　
　　心率变异性(HRV)指在心电图上窦性心律两个连续R波间隔的标准差。它反映了血液循环动力学改变或存在其他生理干扰时自主神经系统改变心率的能力，即交感神经和副交感神经在调节心率方面的相互作用和平衡关系。心率变异性降低提示交感神经过度兴奋或副交感神经活性降低，是冠心病死亡率一个有力且独立的预测因素。Carney等对311例新近发生急性心肌梗死同时合并有抑郁和367例不合并抑郁的急性心肌梗死病人进行了一次调查，以确定抑郁与死亡率之间的关系是否是由心率变异性降低介导的。发现抑郁症病人的极低频功率(VLF，心率变异性的一个指标，反映迷走神经对心率的调节功能)低于无抑郁症病人，并且有较高的全死因危险性[校正后的危害比(HR)2.8；95％可信区间(CI)1.4～5.4]。增加模型的极低频功率可以减少HR至2.1(95％CI，1.1～4.2)，降低约30％的抑郁症死亡危险率。Drago等对100例急性心肌梗死的病人进行了长达5年的随访研究发现，合并有中重度抑郁症的病人出现自主神经功能失调，重度抑郁者HRV降低，HR增快。然而，也有研究发现，尽管冠心病合并抑郁症的病人尿皮质醇浓度明显增高，但与单纯冠心病病人相比，心率变异性却没有差别，提示下丘脑－垂体－肾上腺轴活动增强。
　　到目前为止，研究抗抑郁治疗能否改善心率变异性，仅有Carney等用认知行为疗法治疗37例伴有冠心病的抑郁病人，发现重度抑郁病人24 h平均心率和白天全程相邻R－R间期之差的均方根植(rMSSD，时域分析法中的一个心率变异性指标，主要反映副交感神经活性)得到显著改善，但在中度抑郁病人和26例无抑郁症的对照组中无变化，其他的心率变异性指标无明显变化。
　　
　　4　血栓形成因素和内皮功能障碍
　　
　　血栓形成和抗血栓形成两者关系的失衡促使了ACS的发生。Serebruany等结合了几个实验当中的基线血浆标本，这些标本应用了相同操作程序和测定方法，分别来自于ASSENT－2实验中的急性心肌梗死病人，PRONTD实验中的不稳定型心绞痛病人，SADHART实验中重度抑郁和ACS的病人和50例健康对照受试者，样本均在使用溶栓剂、抗抑郁药或其他干预因素前采集，与其他病人相比，SADHART实验中的ACS同时伴有抑郁的病人的血小板第4因子、α血小板球蛋白、血小板内皮细胞黏附分子－1、血管内皮细胞黏附分子－1、血栓素水平最高。ASSENT－2实验和PRONTO实验中的病人没有进行抑郁评估,其中可能有部分抑郁症病人，如果是这样，那么抑郁对血小板和内皮功能的影响将比研究结果更明显。在最近的一篇综述中，vortKanel指出，许多研究并没有报告抑郁受试者体内血小板的聚集性增强。然而，有几项研究应用流式细胞术探测抑郁病人血小板活性，发现伴有冠心病病人的血小板活性较没有冠心病病人强；由于绝大多数研究建立于小样本之上，而且受试者特性和抑郁程度均不同，所以他认为开展有关血小板活性是抑郁与冠心病发病候选机制的较大的、对照性好的、前瞻性的实验研究是很有前景的。
　　内皮功能受损是抑郁与心血管疾病事件的潜在联系点这一观点也正在兴起。Sherwood等的研究测量了143例冠心病病人的肱动脉流量介导的舒张(FMD)，Beck抑郁自评问卷BDI得分10分以上的病人中有33％FMD是削弱的，与(BDI)得分10以下的病人相比，推测抑郁与内皮功能受损具有相关性。
　　
　　5　炎症过程
　　
　　近年来有许多关于冠心病病人抑郁的发生与炎症过程相关的报道，研究显示冠心病合并抑郁症病人体内白细胞介素6(IL－6)、C反应蛋白(CRP)和肿瘤坏死因子α(TNF－α)的血液循环水平增高，但潜在的混淆因素如吸烟、药物及传染性疾病等没有被控制。近年来，许多关于抑郁症与冠心病发病率和死亡率的生理机制方面的研究，已经将重点集中在了炎症过程方面。
　　5．1　无心血管疾病的抑郁人群 有几项最新研究观察了不伴有心血管疾病抑郁病人的抑郁与炎症标志物的关系。例如，Miller等报告单纯抑郁症病人体内的CRP和IL－6水平较对照组高。Miller等在校正了人口统计、吸烟、肥胖和服用避孕药等因素后，BDI得分与IL－6和TNF－α水平有独立相关性，与IL－1β无相关性。Danner等在全民健康与营养调查中观察了6149例曾有严重抑郁症病史者的CRP水平，发现男性病人CRP水平与最近发生抑郁事件的时间间隔有显著相关性，男性病人的优势比从突发事件间隔6个月的1.51到新近发生的3.98，女性病人当中没有上述发现。Empana等利用从心肌梗死前瞻性流行病学研究中得出的资料，将335例开始恢复健康的心绞痛、非致命性心肌梗死或冠心病猝死病人与670

例年龄相一致的对照组相比较，发现在校正了其他冠心病危险因素后，Welsh抑郁量表得分与以下物质水平升高有关：IL－6(OR 1.39)、CRP(OR 1.30)、细胞间黏附分子1(OR 1.22)、血浆纤维蛋白原(OR 1.36)。
　　5．2　合并有冠心病的抑郁人群 最近也有研究观察了合并有冠心病的抑郁症病人的抑郁程度与炎症标志物之间的关系。Lesperanee等对481例住院治疗后2个月的ACS病人进行DSM－IV配套使用的定式临床问诊量表测定，发现约7％的病人有重度抑郁，校正了性别、吸烟和代谢综合征等因素后，严重抑郁症病人与非抑郁病人相比，可溶性细胞间黏附分子1(slCAM－1)水平显著升高，给予抗抑郁治疗后可溶性细胞间黏附分子1水平可降低。也有关于抑郁与IL－6和CRP之间关系的研究，虽然它们之间无显著相关性，但发现应用他汀类药物可以调节抑郁与CRP之间的关系。应用了他汀类药物的病人，其抑郁与CRP水平无相关性，但是未应用他汀类药物的病人，其抑郁与CRP水平升高有显著相关性。Miller等研究了65例曾有ACS史的病情稳定出院病人，对于抑郁的诊断应用DSM－Ⅳ(精神分裂症诊断标准之一)，检测了数个炎症标志物和3个可能加速冠心病病程的病毒抗体，分别是：巨噬细胞病毒、单纯疱疹病毒和EB病毒，抑郁的程度与CRP水平升高相关(r＝0.27)，与IL－6或TNF－α水平无关。最高分位数评分的重度抑郁病人较其他病人C反应蛋白增高。同样，与55％中分位评分、43％低分位数评分比较，100％高分位数评分的重度抑郁病人对所有3种病毒血清反应为阳性。然而，抑郁的诊断与炎症标志物和病毒没有相关性。Lesperance和Miller等的研究对象是ACS病人，Schins等则集中对57例心肌梗死后BDI得分>10分且符合DSM－Ⅳ重度或中度抑郁诊断标准以及46例年龄、性别相一致的没有抑郁症的心肌梗死后病人的炎症标志物进行观察，包括细胞因子(IL－6和TNF－α)、可溶性细胞因子受体(可溶性肿瘤坏死因子受体－R1，可溶性肿瘤坏死因子受体－R2，和slL－6R)、炎症敏感蛋白(CRP和接联球蛋白)以及一种细胞免疫系统激活标志物(新蝶呤)，结果两组之间无显著差异，分析可能是该研究的样本量相对较小，统计学不足以证明抑郁症的发生与炎症反应无关。
　　炎症过程被认为是未来10年里关于抑郁与冠心病发病机制研究方面的最有前景的研究方向。以后的研究应进一步观察抑郁的促炎症反应效应是否是由其他的冠心病危险因素介导，尤其是肥胖。
　　
　　6　ω－3多不饱和脂肪酸
　　
　　多不饱和脂肪酸是多种不同细胞必不可少的组成成分。主要可以分为ω－3和ω－6两个系列。研究证实，ω－3多不饱和脂肪酸能够减少循环的炎症标志物水平，降低内皮功能损伤。流行病学已发现ω－3多不饱和脂肪酸的摄取量与冠心病发病率，尤其是心脏猝死呈负相关；二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸(ω－3多不饱和脂肪酸的两种类型)的血浆水平降低，会增加心血管疾病的死亡率，尤其是心脏猝死。流行病学也发现多食二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸或这些物质的血浆水平升高与重度抑郁、产后抑郁和自杀观念的发生呈负相关。有证据表明增加ω－3多不饱和脂肪酸摄取，能够改善抑郁情绪，预防双向障碍和单极性成人抑郁症的复发。
　　有证据表明冠心病合并抑郁症病人的血浆ω－3多不饱和脂肪酸水平低于没有合并抑郁症者。Frasure－Smith等对比了54例新近发生ACS合并有重度抑郁和54例年龄、性别均一致的没有合并抑郁症的ACS两组病人，发现合并抑郁组的总ω－3多不饱和脂肪酸和二十二碳六烯酸血浆浓度较没有合并抑郁组的低，且ω－3多不饱和脂肪酸与ω－6多不饱和脂肪酸的比例明显失衡。如果抑郁会促使ω－3多不饱和脂肪酸水平进一步降低，那么同饮食、遗传及其他影响因素一样，抑郁病人将处于冠心病发病率的高危水平，尤其是心脏猝死。
　　
　　7　遗传因素
　　
　　抑郁同其他冠心病危险因素一样，具有遗传性。近期已开始有研究观察遗传因素是否有助于解释抑郁病与冠心病之间的关系。一项对2 731对同性双胞胎(平均年龄41.9岁，SD2.7)的研究显示，共同的遗传危险因素也许确实能成为两者关系的基础，抑郁、高血压(r＝0.19)和冠心病(r＝0.42)三者之间具有显著的遗传相关性。mcCaffery等研究认为抑郁与冠心病存在共同的基因易损性，这些发现提高了抑郁与冠心病是相同遗传基因的不同表型的可能性。然而，如最近deGeus讨论所说，基因多效性并不能排除其他的可能性，如一定的基因引起抑郁，抑郁继而再引起或加重冠心病。Nakatani等观察了2 509例心肌梗死后病人的5－羟色胺转运体基因的S等位基因，发现有S等位基因者抑郁的发生(48％)较没有者(35％)更为普遍，S等位基因预测心血管事件危险性增加(HR 1.69)，但在调整了抑郁症状后，其影响就减低至无显著意义，提示抑郁有可能影响冠心病预后。
　　
　　8　小 结
　　
　　有关抑郁症与冠心病之间的生理机制的研究在过去几十年里就已经广泛展开。目前已有几个重要的新的关于行为主义机制的研究，但该领域的研究远远滞后于生理机制的研究。对于这些机制之间的相互关系知之甚少。抑郁症与冠心病之间的机制，可能是多种途经共同作用的结果，二者之间互相影响，互为因果，导致疾病的进展。因此，对于抑郁症与冠心病之间机制的研究必将是未来10年里有关生物行为医学研究的最活跃的一个领域，对其研究的结果将会对临床治疗起重要的指导作用。
　　
　　本文编辑　郭怀印

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