内皮素与经皮冠状动脉介入治疗后再狭窄的研究进展
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作者: 张晓慧 屈百鸣
[关键词]内皮素；冠状动脉介入；再狭窄
中图分类号：B543.3 文献标识码：A 文章编号：1009-816X(2007)06-0420-02
经皮冠状动脉介入治疗(1rLxttmmotm ointervention。PCI)是目前心脏病应用最广泛的介入技术。自1979年Gm．entg等完成首例经皮冠状动脉成行术(paneoIl8 translmai―rl CoronR~aIlgiopIasty，P1VA)以来，这项技术发展迅猛，已成为目前冠心病血运重建治疗的重要手段。随着技术的不断改进与完善，PCI术的即刻成功率已由20世纪70年代末的61％上升至90％以上。然而，其术后再狭窄(Reatenosis．FLs)却限制了其远期成功率。据报道，PrA术后6个月Rs发生率为30％一50％，血管支架植入术后IiS仍高达10％－32％。定向冠脉旋切术(DCA)亦未显著减少Ils发生率。鉴于此，研究PCI术后再狭窄的发生机制并寻求相应处理对策已成为现代介入心脏病学亟待解决的问题。现仅就内皮素．1(Erakchdin-I，EF-1)与再狭窄的关系作一综述。
1 ET的合成、分泌与释放
ET是迄今所知的作用最强持续最久的缩血管物质，其加压作用是血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的10倍。ET包括Er-i，El'-2和ET-3，其中El'-1作用最强。以自分泌或旁分泌方式与两个特异性高亲和力受体ETA、m结合。在血管系统中，ETA受体仅存在于平滑肌细胞(SMC)，相互作用后可引起血管收缩及SMC增生，同时SMC上还存在部分可变的KI'B受体。它通过同样的细胞间信号传导通路发挥着与ETA相同的作用．而大多数ETB受体位于内皮细胞，结合后诱发血小板源性舒张因子(PDGF)、一氧化氮(NO)及前列环素(PGl2)的释放，引起SMC松弛，血管舒张，并能抑制ET的分泌，形成负反馈调节。缺血、缺氧、内皮细胞损伤、凝血酶、转化生长因子B、肾上腺素等可刺激前ET原的转录，导致冠状和血浆ET浓度增加。内皮细胞是正常血管壁的细胞成分，它可以释放多种生物活性物质，调节血管SMC的生长和增殖：一类是舒张因子，主要有PGl2、NO、IL-8；另一类是收缩因子。主要有El"、AngⅡ和TXA2等。在正常情况下，内皮舒张因子和收缩因子处于平衡状态，但以舒张因子占优势，使血管维持一定的舒缩状态。PICA后内皮细胞的损伤导致其功能变化，使收缩和舒张因子平衡失调，内皮依赖的舒张功能受损，收缩因子尤其是ET-1的释放增加。
2 再狭窄的发生机制
目前关于再狭窄的细胞及分子生物学机制尚未完全明确。多数学者认为再狭窄过程是一个血管损伤反应的新生内膜增生与血管重塑的过程。再狭窄一般发生于PCI术后3～6个月．FrCA可引起冠脉的即刻损伤，局部内皮下胶元暴露，凝血酶释放，迅速出现血小板沉积聚集，数小时内形成微小血栓。术后数天内中性粒细胞，单核巨噬细胞及T细胞渗入损伤区域导致炎症反应。术中机械刺激可使动脉中层静止平滑肌细胞的癌基因激活，循环中及损伤组织释放的血管活性物质如~rotomin，ET-I，AIlgiate|18illⅡ(AT-Ⅱ)等及生长因子使中层静止平滑肌细胞发生由收缩表型向合成表型的转换，并向内膜迁移，增殖并分泌基质形成过度增殖的新生内膜；另外，局部的金属蛋白酶亦被激活，加速了平滑肌细胞的迁移。4周后新生内膜中的平滑肌增殖逐渐停止，凋亡频率增高，新生内膜中以基质为主而细胞成分变少并出现钙化。同时，动脉成形术后血管发生适应性血管重构，包括代偿性扩张及慢性缩窄，后者与Rs的形成密切相关。血管重构主要是由于血流剪切力的变化、细胞外基质累计增加以及血管外膜纤维化。其病理过程大致经历5个阶段：血栓形成期、炎症反应期、血管平滑肌细胞增殖期、细胞外基质形成期及血管重塑期。其中血管平滑肌细胞增殖与细胞外基质形成被认为是再狭窄发展的关键环节。
多种机制可能介导了再狭窄的发展，包括血管活性物质如：EF-I、一氧化氮(NO)、前列环素2(PGl2)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，生长因子如：血小板源生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素生长因子(IGF-1)、转化生长因子B(TGF-p)等，另外尚有血管平滑肌细胞凋亡及某些原癌基因如c-los、c-jun、c-myc等的再表达。一般认为再狭窄是上述多种因素由基因表达、信号转导及蛋白翻译等多个层次而实现的复杂的网状调节机制。其中EF-1可能在PIEA术后再狭窄的调节机制中发挥重要作用。
3 内皮素与再狭窄的关系
研究发现，血管狭窄除了高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、年龄因素等已经确立的危险因素外，血浆中内皮素－1水平升高是rs(再狭窄)重要特征之一。ET-I可能通过多种机制参与rs的发生发展，如触发内皮细胞损伤、促使单核／巨噬细胞趋化和浸润、诱导VSMC增殖、影响脂质代谢和过氧化过程等。其中十分重要的就是ET-I诱导VSMC增殖。ET-I是vsMc的促有丝分裂剂；它可直接刺激癌基因N-ms，C-fos，myc的表达，通过对蛋白激酶c激活来促进或允许血管平滑肌细胞有丝分裂和蛋白质合成。Er-i还具有促进微血管血栓形成的作用，从而促进急性冠脉综合征的发生。另外Er-I促使血管收缩和增加血小板聚集，都可以加速rs的发生发展。已知至少存在三种Erl受体：ETA受体、ETB受体、ETC受体。ET-I的许多生物学作用是通过其ETA受体实现的，尤其在Rs的VSMC上存在着大量ErA受体。近年来Er-i诱导VSMC增殖的作用逐渐受到人们的重视。在人体SMC培养中，Er(10―nmoL／L到10―7mol／L)可诱发时间依赖性SMC迁移和增殖，第五天达到高峰，这是由ETA受体中介的，并与受体密度密切相关。在大鼠的主动脉SMC培养中也有该效应，而且Er诱发的增生在加入相同浓度的AT-Ⅱ后明显扩大。对小型猪冠脉SMC予以最大浓度为10―8rrsnol／L的可刺激I型胶元的合成，该效应也是由ET-A受体中介的，使用ETA受体阻断剂B9123(10vmol／L)可完全阻断El诱导的细胞外基质增生[13J。还有研究发现，大鼠颈动脉球囊损伤后，颈动脉灌注Er(5-500pmol／k)30min，igd后出现明显的内膜下增生，与未给予El的对照组相比差异显著。这提示Er的增加与其他生长因子共同在PICA后新生内膜增生和再狭窄的发生过程中起重要的作用。
有研究发现，内皮素．1可以诱导血管平滑肌细胞的表型转化和增殖。韩梅等利用转录因子“诱骗”策略，阻断血管平滑肌细胞表型特异基因和增殖相关基因的反式激活，揭示VSMC表型转化和增殖之间的关系，结果证实VSMC表型转化与增殖是两个密切相关但不完全相同的细胞事件。而血管平滑肌细胞的表型转化是增殖迁移的关键性起始步骤。
VSMC是一种高度特化的细胞，具有可变性。在胚胎期或新生动物，VSMC处于合成型，即去分化型，细胞可以分裂、增殖及迁移。但收缩蛋白和肌纤维成分少，收缩功能差。在成年动物，生理情况下VSMC处于收缩型，即分化型，收缩功能好，但不再增殖、分化和迁移，合成细胞外基质(ECM)的能力较低，对生长因子几乎无反应，处于细胞周期的静止期。血管壁由不同种类的VSMC构成，发生表型转化后由不同功能的特殊亚群细胞执行着不同功能。当血管壁特别是内膜损伤后，VSMC迅速发生以基因表达改变为特征的表型转化，表现为分化型标志基因表达正词，肌纤维骤减，粗面内质网、糖体和高尔基体等细胞器增多，合成和分泌功能增强，重新获得增殖能力，并可从中膜游走到内膜并进一步分裂增殖，合成和分泌大量ECM。VSMC的表型改变迁移和增殖是介入治疗后IIS的主要原因之一。因此，抑制损伤后VSMC表型转化是研制新型抗Rs药物的基本策略之一。
经皮冠状动脉介入治疗是目前冠心病治疗的重要手段，然而术后再狭窄却限制了其远期疗效。再狭窄可能为多种细胞基因分子生物学机制多重作用的结果，而内皮素－1通过促进炎症反应过程、血栓形成、血管平滑肌细胞表型转化、迁移增殖、细胞外基质形成等作用介导再狭窄的形成和发展。因此，阻断内皮素合成或抑制内皮素受体，以进一步抑制血管平滑肌细胞表型转化和增殖将成为再狭窄防治的新靶点。对临床再狭窄防治及其药物研究具有指导意义。
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