抗纤灵对肾小球硬化大鼠脂质代谢和２４ｈ尿蛋白定量的影响

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　　摘 要：目的：观察抗纤灵对5/6肾切除所致肾小球硬化大鼠肾功能、血脂和24h尿蛋白定量的影响。方法：采用5/6肾切除法建立肾小球硬化大鼠模型，4周后按血肌酐水平将造模大鼠分为模型组和抗纤灵低、中、高剂量治疗组，8周后测定各组大鼠肾功能、血脂和24h尿蛋白定量。结果：模型组大鼠血肌酐、尿素氮、血脂水平和24h尿蛋白定量较正常组明显升高(P<0.01)；3个剂量治疗组与模型组比较均明显下降(P<0.05或P<0.01)。结论：抗纤灵可通过降低模型大鼠血脂和24h尿蛋白定量延缓肾小球硬化进展。
　　关键词：抗纤灵；肾小球硬化；脂质代谢；24h尿蛋白定量
　　中图分类号：R285.5
　　文献标识码：A
　　文章编号：1673-7717(2008)03-0542-02
　　
　　Effects of KangXianLing Recipe On Lipid Metabolism and 24hrUprV of Urina in Rat Model of CRF
　　FU Qiang1，HE Li-qun2
　　(1.Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，Heilongjiang，China；
　　2.Shuguang Hospital Affiliated Shanghai University of Chinese Medicine，Shanghai 200021，China)
　　Abstract：Objective：To study the effects of KangXianLing recipe on Lipid metabolism and 24hrUprV of urina in rat model of CRF. Methods：To establish the rat model of CRF with 5/6 nephrectomy，4 weeks later，the model group rats were randomly divided into pathologic group and KangXianLing low，middle and high dose treatment gropes. After KangXianLing Recipe was orally administered for 8 weeks，each group's BUN，Scr，Lipid metabolism and 24hrUprV were determined.Results：As compared with normal group，the renal function，Lipid metabolism and 24hrUprV in pathologic grope were significantly increased(P<0.01)，and those in treatment gropes was obviously decreased(P<0.01 or P<0.05).Conclusion：KangXianLing Recipe may suppress fibrosis development，at least in part via down-regulating metabolism and 24hrUprV.
　　Keywords：KangXianLing recipe；Renal fibrosis；Lipid metabolism；24hrUprV
　　
　　1 材料与方法
　　
　　1.1 模型建立
　　清洁级雄性Wistar大鼠62只，体重(180±20)g，上海中医药大学实验动物中心提供，2%戊巴比妥钠按40mg/kg剂量腹腔注射麻醉。大鼠俯卧暴露左肾区。备皮后，从距左脊肋骨1.5cm处作斜向外方切口，经后腹膜取肾，完全暴露肾脏并剥离肾周脂肪及包膜后，弧型切除2/3肾组织(主要切除皮质部分)约0.6g。消毒棉球压迫止血，切面无活动性出血后复位剩余左肾并缝合。10天后相同方法麻醉大鼠，完全游离右侧肾蒂后结扎，行右肾全摘除。两次手术共切除肾脏约80%。
　　1.2 分组方法
　　大鼠进入实验室适应性饲养1周后，随机取8只为正常组，其余为造模组，将造模组大鼠按上述标准Platt法制作慢性肾衰动物模型，术后4周尾静脉采血，自动生化分析仪测定肾功能，按血肌酐水平随机分为模型组和抗纤灵低、中、高剂量治疗组。
　　1.3 药物组成与给药方法
　　1.3.1 药物组成与制备抗纤灵组成为丹参30g，制大黄15g，桃仁15g，全当归15g，牛膝15g；由上海中医药大学附属曙光医院制剂室制成每毫升含生药1.5g的水提剂。
　　1.3.2 给药方法与周期治疗组予抗纤灵水提剂灌胃，低、中、高剂量治疗组用药量按临床成人每kg体重用量的5、10、15倍折算，分别为0.75g(0.5mL)/100g大鼠、1.5g(1mL)/100g大鼠和2.25g(1.5mL)/100g大鼠，连续8周，各组大鼠每天分2次灌胃。
　　1.4 取材
　　治疗结束后各组大鼠首先分别置代谢笼内留取24h尿液，末次给药后禁食12h，摘眼球采血，分离血清后待测。
　　1.5 检测指标与检测方法
　　(1)肾功能：血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)及血脂：CX4自动生化分析仪测定。(2)24h尿蛋白定量：磺柳酸比色法检测。
　　1.6 统计学处理
　　所有数据均用均值±标准差(±s)表示，应用SPSS11.0软件进行统计分析，组间比较采用单因素方差分析。
　　
　　2 结 果
　　
　　2.1 抗纤灵水提剂对CRF大鼠肾功能的影响
　　与正常组比较，模型组大鼠血肌酐、尿素氮明显升高(P<0.01)，3个治疗组尿素氮、血肌酐与模型组比较有不同程度下降，血肌酐下降明显(P<0.05或P<0.01)，BUN与模型组比较无显著性差异，3个治疗组之间也无差异，见表1。
　　
　　2.2 抗纤灵水提剂对CRF大鼠血脂代谢的影响
　　模型组大鼠血脂水平较正常组有不同程度升高，TC升高较为明显，与正常组比较差异显著；3治疗组TC、TG、LDL与模型组比较均有降低，TC下降较为明显，3治疗组之间比较无显著差异，见表2。
　　
　　3 讨 论
　　
　　肾小球硬化、肾血管硬化和肾小管间质纤维化是肾功能减退过程中的3个始动因素[1]。肾脏纤维化包括肾小管间质纤维化和肾小球硬化，二者相互影响，相互促进。肾小球硬化是多种原因引起肾小球损伤后出现的共同转归，也是慢性肾功能衰竭(CRF)的主要病理特征。5/6肾切除大鼠模型是研究肾小球硬化的常用模型，其病理改变在于早期出现肾脏代偿性肥大，肾小球高灌注、高滤过和高压力，继而出现肾小球硬化和间质性损害。用微穿剌等方法证实，肾小球硬化时，残余肾的单个肾单位肾小球滤过率增多(高滤过)，血浆流量增高(高灌注)和毛细血管跨膜压增高(高跨膜压)，即所谓“三高”，是机体为适应大部分功能性肾单位丢失的自身调节。
　　蛋白尿是肾小球疾病最常见的临床表现之一，临床与实验均证实蛋白尿可以作为一个独立因素与肾功能损害程度正相关，有称之为蛋白尿学说(protein-uria hypothesis)。临床观察结果证实，多种肾脏疾病的进展均与蛋白尿有关，D’Amico等报道30例IgG肾病患者，尿蛋白>1g/天是预后不良的独立危险因素。Klahr的一组随机交叉研究也显示，蛋白尿<3g/天的一组肾功能几乎没有进展，而>3g/天的一组肾功能则迅速下降，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)控制血压、降低蛋白尿，进而延缓肾功能下降的作用也支持此结论[2] 。最近的前瞻性临床研究结果也再次证实蛋白尿的水平与慢性肾功能不全进展的速度直接相关[3]。肾活检则发现：24h尿蛋白定量超过1g的肾小球肾炎患者极易出现肾小球硬化和肾脏疤痕，超过2g的患者发展成肾功能衰竭的发病率大大增高[4]。本组研究资料也显示：在模型组大鼠血肌酐和尿素氮较正常组明显升高的同时，其24h尿蛋白定量也较正常组明显升高。表明5/6肾切除大鼠模型肾功能下降，体内毒素堆积，肾小球滤过率下降，尿蛋白排出增加。3个剂量的抗纤灵治疗组24h尿蛋白定量明显下降的同时，其肾功能指标也随之下降，表明抗纤灵可通过减少尿蛋白排出的途径延缓慢性肾衰进展。

　　肾脏疾病中常伴有各种类型的脂质代谢异常。1982年Moorhead以假说形式明确地提出“脂质”具“肾毒性”，此后血脂异常与肾脏损害相关性的研究得到国内外研究者的重视。最初认识到的高脂血症造成肾脏损害或加重原有肾脏病变的机理主要是血中LDL可中和肾小球基底膜(GBM)上所带的负电荷，造成GBM阴离子屏障功能受损，致其通透性增加，白蛋白和脂蛋白脂酶激活物丢失，致使经肾小球滤过的脂蛋白在系膜区蓄积；LDL与其受体结合，刺激系膜细胞增生，系膜基质增宽；HDL在肾小管和肾间质沉积，尤其在远曲小管，导致小管间质病变，此后的研究证实了该假说，并从脂蛋白与系膜细胞增生和系膜基质增宽；脂蛋白与炎症状态；脂蛋白与单核/巨噬细胞；脂蛋白与内皮细胞及肾小球基底膜；脂蛋白与血小板凝集；脂蛋白与花生酸类似物质等多个方面进行了补充和发展[5]。慢性肾功能衰竭(CRF)患者也伴有不同程度的脂质代谢紊乱，主要表现为TG 升高，包括LDL、VLDL和HDL中的TG均升高，总Ch可在正常范围之内。本组资料显示，5/6肾切除所致肾小球硬化大鼠血尿素氮和血肌酐升高的同时，血脂水平也明显升高，尤以胆固醇升高为主，其肾功能和血脂指标与正常组比较均有显著差异，表明其肾功能损害与脂质代谢异常是同步的。各治疗组大鼠给予抗纤灵后，其肾功能及血脂指标均较模型组降低，表明抗纤灵在改善脂质代谢紊乱的同时，也可以降低模型组大鼠的血尿素氮和血肌酐，改善肾功能。
　　
　　参考文献
　　[1] 李恒.肾脏固有细胞病理变化与慢性肾功能衰竭[J].肾脏病与透析移植杂志，2000，9(6)：543-545.
　　[2] 吴永贵，林善锬.蛋白尿与慢性肾功能衰竭发病机制新见解[J].中华内科杂志，1998，37(11)：772-774.
　　[3] Jafar TH，Stark PC，SchmidCH.Proteinuria as amodifiable risk factor for the progression of non-diabetic renal diseases[J].Kidney Int，2001，60：1131-1140.
　　[4] Eknoyan G，Levey AS，Levin NW. National epidemic of chronic kidney disease：what we know and what we can do[J]. Postgrad Med，2001：110(3)：23-29.
　　[5] 袁伟杰，吴灏.脂质肾毒性在肾脏疾病发生发展中的作用[J].继续医学教育，2006，20(5)：32-35.

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