霉酚酸酯在临床上的应用进展

来源:用户上传      作者: 王慧娟 陈永刚 邹吉利

　　[摘要] 随着现代医学的发展，霉酚酸酯（MMF）作为一种强效低毒的免疫抑制剂越来越受到关注。霉酚酸酯与其他免疫抑制剂比较，具有毒副作用小、选择性强、感染复发率低等优势。霉酚酸酯还有多种药理活性，不仅用于肾脏、心脏、肺、肝等器官的移植，对自身免疫性疾病、皮肤病及眼科疾病都有很好的治疗作用。本文结合国内外发表的相关文章，对霉酚酸酯的药代动力学研究、器官移植、自身免疫性疾病、皮肤病等几个方面进行综述，为进一步开发利用霉酚酸酯提供理论依据。
　　[关键词] 霉酚酸酯；移植；免疫抑制剂；临床应用
　　[中图分类号] R967；R969 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）03（b）-0036-04
　　[Abstract] With the development of modern medicine， MMF was paid more attention to， which was a sufficient immunosuppressant with minimal toxicity. Compared with other immunosuppressants， MMF has an advantages of small side effects， strong selectivity and low infection recurrence rate. MMF has a variety of pharmacological activities， which is not only efficient for the kidney， heart， lung and liver transplantations， but also useful for autoimmune diseases， skin diseases and eye diseases.This paper combines the relevant articles which have published in both local and abroad to review the pharmacokinetics， organ transplantation， autoimmune diseases and skin diseases， which can provide a theoretical for the further development and utilization of mycophenolate.
　　[Key words] Mycophenolate Mofetil； Transplantation； Immunosuppressant； Clinical application
　　霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil，MMF），又名吗替麦考酚酯、骁悉，是一种被广泛应用的器官移植免疫抑制剂，于1995年被美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准应用于肾脏和心脏移植，并取得了良好的效果[1]。MMF是霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的酯类前体药物，经水解后产生活性物质代谢产物MPA，显著增加MPA在体内的生物利用度。
　　MPA能可逆地抑制鸟嘌呤核苷三磷酸腺苷（guanosine triphosphate，GTP）从头合成途径的限速酶――次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH），从而减少细胞内的鸟嘌呤核苷酸，抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增生[2]。MMF具有多种药理活性，用于肾脏、肝脏、心脏和肺的移植，还可以治疗自身免疫性疾病、眼科疾病、肿瘤等，在临床上发挥了巨大的作用。
　　1 MMF的药代动力学研究
　　MMF口服经胃肠道吸收后，在血浆酯酶的作用下水解为活性代谢产物MPA。MPA的生物利用度为94%，给药后约2 h达到最大血药浓度，由于存在肝肠循环，6～12 h血药浓度会出现第二个峰。MPA主要在肝脏和肾脏中代谢为无活性的葡萄糖醛酸化物（mycophenolic acid glucuronide，MPAG）和有药理活性的酰基化葡萄糖醛酸化物（AcMPAG）。而无活性的MPAG可被分泌到胆汁中并进入小肠，在肠道经微生物的作用再次分解为MPA。MPA和MPAG血浆蛋白的结合率分别为97%和82%，只有游离的MPA才能抑制IMPDH的合成。MPA平均消除半衰期为15.8 h，最后90%的MMF在肾脏中转化为葡萄糖苷代谢物排出体外[3]。
　　2 器官移植
　　2.1 肾脏移植
　　MMF在20世纪90年代末期被美国FDA批准用于肾移植的急性排斥反应。MPA和他克莫司（Tacrolimus，TAC）都是作为器官排斥反应的免疫抑制剂[4]。在一些患者体内，MMF能减少其他免疫抑制剂如环孢素A（Cyclosporine A，CsA）、TAC和皮质类固醇的用量。MMF适用于短期和长期免疫抑制治疗，它能大大降低短期的急性排斥反应，提高10年的移植存活率[5]。肾移植中，Wein等[6]报道的MMF联合西罗莫司和MMF联合钙调磷酸酶抑制剂对肾脏功能的影响是相同的，但是前者却降低了移植失败率和死亡率。
　　2.2 肝脏移植
　　随着MMF在肾移植中的成功应用，MMF在肝脏移植中的治疗也被广泛研究起来[7]。急性排斥反应率的降低和治疗率的提高也表明MMF可应用于肝移植。TAC和类固醇治疗肝移植，80%的患者会发生肾脏功能紊乱、动脉高血压和糖尿病等不良反应[8]。MMF联合TAC使用能减少TAC的剂量，进而降低剂量依赖的肾毒性，特别是在围术期，减少肾脏缺血再灌注的风险如血管夹紧、血流动力学不稳定等因素[9]。MMF的抗纤维化作用能抵消钙调磷酸酶抑制剂对内皮细胞的损害，防止急性移植排斥风险的增加[10]。MMF具有抑制纤维增生和抗炎活性，能推迟丙型肝炎的复发[11]。 　　2.3 心脏移植
　　心脏移植后限制生存和生活质量的一个重要因素就是心血管并发症的发病率。Faulhaber等[12]对23位患者给予MMF和低剂量的CsA，并进行了24个月的随访分析，结果肾功能参数（肌酐、尿素、尿酸，P < 0.01），心血管参数（心率P < 0.05，收缩压和舒张压P < 0.01），糖化血红蛋白（P < 0.05）和三酰甘油（P < 0.05）明显得到改善。MMF和剂量减少的CsA对长期心脏移植患者是安全的，它改善了心血管风险、碳水化合物的代谢以及肾功能。MMF合并CsA治疗能降低患者恶性肿瘤的风险和心脏移植后的死亡率[13]。
　　2.4 肺移植
　　尽管肺移植的早期存活率得到显著改善，但是长期的结果仍受到闭塞性细支气管炎综合征的威胁，这是由于小气管堵塞导致气流进出限制[14-15]。组织病理学标本表明细支气管壁有纤维瘢痕，有时还伴随着纤维斑块、肉芽组织所致的管腔闭塞等异常形成[16-17]。MMF能显著降低肺移植后急性排斥反应的发生率、严重性和复发率，减少肺泡炎症以及肺泡毛细管的损害，所以能大大降低闭塞性细支气管炎引起的移植失败，提高患者的存活率[18]。
　　3 自身免疫性疾病
　　免疫抑制剂MMF也在治疗一些自身免疫性疾病中取得很好的效果。目前，临床上主要用于治疗风湿性关节炎、重症肌无力、血液病。
　　3.1 风湿性关节炎
　　MMF已作为一种常规的免疫抑制剂在风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）中得到较好的应用。MMF相比于其他抗风湿药，能减少外周血中的风湿因子、免疫球蛋白以及T细胞，减轻患者的关节疼痛。
　　3.2 重症肌无力
　　重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种潜在威胁生命，但是可以治愈的器官特异性自身免疫性疾病，其特点是肌肉易软弱和疲劳。对于抗胆碱酯酶抑制剂不能治疗的MG患者，应用MMF治疗，可使病情明显改善。Janssen等[19]研究表明，MMF能保护MG鼠神经肌肉连接处的乙酰胆碱受体，增强神经肌肉的传播，从而缓解肌肉无力症状。
　　3.3 血液病
　　在血液病中，MMF对溶血性贫血和血小板减少的治疗也起到很好的作用。治疗狗先天性溶血性贫血的一项研究中，给予MMF组的血管内溶血作用明显强于其他组，全血细胞数与其他组无明显差别。与其他免疫制剂相比，MMF通常能增加狗的总胆红素、胆固醇和血尿素氮[20]。
　　4 皮肤病
　　4.1 银屑病
　　MMF在皮肤病治疗中具有很大的优势，相对于皮质类固醇，具有相对较低的毒性。MMF能够治疗银屑病，尤其是严重的寻常型银屑病和银屑病关节炎。尽管MMF拥有一些潜在的局限性，包括高成本、缺乏长期跟进和选择性患者群体的性质，治疗严重银屑病的效果将使它成为一个有用的替代方案，从而提高患者的生活质量。
　　4.2 天疱疮
　　天疱疮是一种慢性复发性的大疱状皮肤性疾病，是自身免疫系统紊乱所引起的，包括寻常型天疱疮、大疱类天疱疮、瘢痕类天疱疮和表皮松懈大疱疮。MMF治疗大疱类天疱疮的剂量是每天35～45 mg/kg，每12小时进食服用，还应该逐渐增加剂量来避免胃肠道的一些反应[21]。
　　4.3 硬皮病
　　硬皮病是一种局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化的皮肤性疾病。有研究使用相同标准的评分系统客观评估皮肤参数，达到了预期的治疗效果。MMF也可以用于硬斑病的治疗，MMF联合补骨脂素光化学疗法大大改善了局部硬化症状，抑制瘢痕的生成[22]。
　　4.4 系统性红斑狼疮
　　系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种常见的自身免疫性疾病，常发于育龄期女性和老年人。使用MMF治疗SLE的患者，胃肠道副作用和感染的比例分别为29%和23%，安全性大大提高[23]。
　　5 其他
　　5.1 眼科疾病
　　MMF联合CsA不仅能治疗高危的角膜移植术，还能治疗自身免疫性葡萄膜炎，可以防止失明，且毒副作用小。在236例（397眼）接受MMF治疗眼部炎症中，分别有20.3%、11.9%、39.8%的患者有前部葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后部葡萄膜炎，14%有虹膜炎，7.6%有黏膜类天疱疮，6.4%有其他眼部炎症疾病。在治疗6个月后对患者进行了2次随访，炎症的控制率占总人数的53%，一年后，炎症控制率达到了总人数的73%[24]。
　　5.2 抗肿瘤
　　目前，MMF不仅能够抑制淋巴细胞的增殖，还能抑制血管和肿瘤细胞的增殖。Stracke等[25]报道依维莫司和MMF能够抑制人胰腺癌细胞和小细胞肺癌中的尿苷的合成，且存在剂量依赖性，两者合用，5 μg/mL的MMF和0.005 μg/mL的依维莫司可以抑制50%人胰腺癌细胞和小细胞肺癌尿苷的合成。依维莫司和MMF在癌症治疗中的结合使用显示了药物浓度的超相加效应。
　　5.3 糖尿病肾病
　　临床试验表明MMF能抑制糖尿病肾病的发展，阻止实验性糖尿病中肾小球的损伤。炎症是糖尿病肾病的主要发病机制，并伴随着相关性血液动力学和代谢的变化。Utimura等[26]把糖尿病模型Wistar大鼠分成3组，空白组、胰岛素组和胰岛素+MMF组。6～8周后，糖尿病组出现明显的肾小球高滤过和高血压，出现进行性蛋白尿、巨噬细胞浸润和肾小球硬化；MMF组则对血压、肾小球动力学和血糖水平没有影响，但抑制了蛋白尿、肾小球巨噬细胞浸润和肾小球硬化。因此，MMF的肾脏保护作用与代谢或血流动力学无关，而是与其抗炎性质有关，包括抑制淋巴细胞和巨噬细胞的增殖和黏附分子的表达。
　　6 小结
　　MMF以其独特的免疫抑制作用广泛应用于器官移植，与CsA和皮质类固醇的联合应用大大降低了不良反应的发生率，成为一种成熟的治疗方案。而且还可以用于自身免疫性疾病、眼科疾病和肿瘤等的治疗。全球也有超过60万例患者服用MMF。与现有的药品相比，MMF无肝脏、心脏、神经毒性等不良反应。而且到现在还没有完全的替代品。因此，随着我国器官移植的迅速发展，MMF将会具有更好的市场前景。但MMF也存在药动学个体间差异大、消化道反应如腹痛腹泻和骨髓抑制等不良反应，这就需要我们在临床应用中密切关注，监测其血药浓度，减少毒副作用，提高抗排斥药物的疗效。 　　[参考文献]
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　　（收稿日期：2015-07-20 本文编辑：赵鲁枫）
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