房颤发病机制和相关中药研究进展

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　　摘要：房颤是临床最常见的心律失常，是患者致残或致死的主要原因。心房的结构重构和电重构是房颤的重要发病机制。心房结构重构宏观表现为心肌纤维化，细胞及分子水平则体现在心房缝隙连接蛋白Cx40的分布和数量的变化；电重构表现为离子通道分布和功能变化，主要为L-型钙通道下调和内向整流K+通道的上调。房颤是多种致病因素共同作用的结果，因此需要通过多环节干预治疗。中药复方制剂因其含有多种成分，如稳心颗粒、参松养心胶囊，可以通过多靶点、多作用而有效治疗房颤。抗纤维化药物、选择性心房离子通道阻滞剂等药物有望成为治疗房颤的新型药物，不同靶点药物联合应用有可能成为临床治疗房颤的有效方法。
　　关键词：房颤；纤维化；缝隙连接蛋白；离子通道；中药
　　中图分类号：R541.7R256.2 文献标识码：A
　　文章编号：1672-1349（2015）02-0149-03
　　房颤是临床最常见的心律失常之一，约占所有住院心律失常患者的1/3，其导致的脑卒中及其他血栓栓塞事件是患者死亡或致残的主要原因。近几十年来随着人口老龄化及心血管疾病发病率的增加，房颤的发病率呈逐年上升趋势。在未来50年房颤有可能成为最常见的心血管疾病。目前，临床主要药物胺碘酮治疗房颤复发率高且存在严重的心脏外器官毒副反应，不适宜长期使用；射频消融术由于其术中风险及术后并发症，难以被患者接受。鉴于房颤发病率处于上升趋势且其相关血栓栓塞性事件致死、致残风险的严峻性，明确房颤的发病机制并开发安全有效的药物用于治疗房颤，是当前研究工作迫切需要解决的问题。本研究对房颤发病机制和相关中药研究进展进行总结。
　　1 房颤的发病机制
　　目前房颤的发病机制尚未完全阐明。既往研究发现神经调节、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、氧化应激等多种机制参与房颤的病理过程。近年研究发现房颤与心房结构重构和电重构（electric remodeling）密切相关[1]。新发房颤已存在电重构，而房颤的长期维持依赖于心房结构重构。
　　1.1 房颤与心房结构重构 病理性心房结构重构宏观上表现为心房扩张及心肌纤维化，细胞及分子水平则体现在心房缝隙连接蛋白 （connexin，Cx）的变化上。
　　1.2 房颤与心肌纤维化 病理检查发现多个房颤患者存在心房扩张和心房纤维化。心房肌纤维化是导致心房结构、电传导及兴奋性改变，引起及维持心房颤动的充分条件。心脏成纤维细胞在压力负荷过度、神经体液因子、心肌缺血等因素影响下，呈病理性增生且转
　　作者单位：广东省中医院/广东省中医药科学院（广州 510006），E-mail：majin556@126.com
　　变成为具有活性的、以肌动蛋白α（α-SMA ）为标志的肌成纤维细胞（myofibroblast）[2]。肌成纤维细胞具有较强的迁移能力，在多种炎症因子及细胞因子的介导下，迁移至损伤区域并迅速增殖，合成大量细胞外基质（最主要的是Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白[3]）进入心肌间质和血管间隙。过量细胞外基质积聚导致心肌细胞排列紊乱，并形成物理障碍导致心脏的电传导功能障碍，引起房颤。心肌纤维化与血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、转化生长因子（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）、内皮素-1（ET-1）、血小板衍生因子（PDGF）等活性物质密切相关。
　　抗纤维化有望成为治疗房颤的潜在手段。2006年Lee等[4]研究发现抗纤维化药物吡非尼酮（pirfenidone）显著降低犬充血性心力衰竭模型心房重构的程度及房颤的发生率。Kume等[5]研究报道，吡格列酮（pioglitazone）可降低动脉缩窄或充血性心力衰竭鼠模型中心肌纤维化程度，并且同时抑制房颤的发生，提示抗纤维化药物具有治疗房颤的作用。
　　1.3 房颤与缝隙连接蛋白 缝隙连接蛋白在心脏发育和电生理功能方面发挥重要作用，它主要负责细胞-细胞间动作电位的传导，其基因变异可导致心房局部电活动的不平衡，增加动作电位在心房传导方向异质性以及传导速度的异质性，导致房颤的发生和维持。人心房主要存在Cx40和Cx43两种亚型缝隙连接蛋白[6]。利用心房中仅表达正常含量10% Cx43的小鼠研究发现，其P波间期及传导速度无明显变化，说明心房中Cx43不是影响心房电传导速度的主要因素[7]。
　　有关Cx40基因敲除（Cx40-/-）小鼠的多个研究显示，Cx40是心房和传导系统中负责冲动传导的缝隙连接蛋白的主要亚型[8]。Cx40的减少可延长P波、PQ/PR间期、心室除极（QRS）和QT间期（QTc）持续时间，从而增加房颤的易感性。心外膜标测显示，心房传导速度的降低引起P波和PQ / PR间期延长，而由右束支传导障碍及左束支传导速度的降低引起QRS间期的延长[9]。Cx40基因敲除小鼠易发房性快速性心律失常。人正常心房中，缝隙连接蛋白主要在细胞端侧分布，也伴有细胞侧面的分布；而房颤病患者中，Cx40主要位于细胞侧-侧表达且分布不均匀。目前关于房颤患者心房Cx40蛋白表达水平尚未有统一观点[10]。有研究报道持续性房颤（>3个月）患者心房Cx40 蛋白水平增高，Wilhelm等[11]报道房颤患者组Cx40表达量明显降低。另外，也有报道持续房颤组与窦性心律组Cx40蛋白表达水平无明显差异[12]。这可能是由于实验设计和研究方法不同造成。但是，所有研究都指出房颤患者伴有Cx40分布的不均一性。缝隙连接蛋白分布异常导致异质间的耦合传导缺陷和非均匀各向异性而诱发房性心动过速。应用抗心律失常肽（AAPs），ZP123[13]，GAP-134[14]等可以改善缝隙连接蛋白的电传导功能，但是，是否可以治疗房颤尚未见报道。
　　2 房颤与心房电重构
　　电重构的基本机制是离子通道表达或功能改变，是引起房颤或者其他类型快速性心律失常的常见原因。电重构引起动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）缩短、传导速度减慢、ERP频率适应性降低，空间不均一性增高和房内折返波长缩短，使得房颤更容易导致房颤，即房颤致房颤，钙通道和钾通道均参与电重构的生理机制[15]。因为每一次动作电位都导致Ca2+进入心房细胞，快速心房率引起Ca2+超载并启动自我保护机制以减少Ca2+进入：钙电流的失活和L-型钙通道电流（ICa-L）表达下调（直接减少Ca2+进入）和内向整流K+电流（Ik1）及乙酰胆碱敏感钾通道（IkAch）]增加，通过减少钙加载降低APD。犬房颤模型中发现细胞内钙浓度增加可对ICa-L产生负反馈效应，钙离子电流降低，导致ERP和APD缩短[16]。慢性房颤患者或动物模型中均发现心房细胞中Ik1及IkAch密度明显增加[17]。Ik1和IkAch电流增强使心肌细胞动作电位复极相缩短，从而导致心肌ERP和APD缩短，心房肌复极离散度增加，使心房更易产生多环折返，从而诱发房颤。电重构引起临床几个重要的现象，包括心脏复律后早期房颤复发及持续性房颤的渐进性药物耐受。目前，Ik1和IkAch选择性心房离子通道阻滞剂正在研发用于治疗房颤[22]。 　　3 中药治疗房颤
　　目前，治疗心律失常药物多为的各种离子通道阻滞剂。这些药物有一定的抗心律失常疗效，但由于其心脏毒性、心外毒性，适应证较窄，难以长期应用等局限性，使得西药治疗心律失常的路越走越窄。现在研究认为心律失常是综合因素共同作用的结果，因此可以通过多个环节同步进行干预治疗。中医的整合调节、综合干预理念与此观点一致。近年来，抗心律失常中药新药开发成功的如稳心颗粒、参松养心胶囊，由于其含有多种作用成分具有多靶点、多作用的特点，临床已经广泛应用，取得较好疗效。
　　3.1 稳心颗粒 稳心颗粒由党参、黄精、三七、琥珀、甘松等组成，具有益气养阴、宁心复脉、活血祛瘀、定悸安神功效。治疗持续性和阵发性房颤疗效与都与胺碘酮相似，单独应用可减少20%～30%房颤的发作，联合胺碘酮治疗阵发性房颤复发率低于单药治疗；联合胺碘酮治疗高血压合并阵发性房颤疗效明显优于胺碘酮单药治疗。实验研究显示，稳心颗粒对药物所致大鼠心律失常有明显的作用：能明显延迟乌头碱、肾上腺素所致的心律失常的开始时间，并能显著缩短乌头碱、氯化钡、肾上腺素诱发的心律失常的持续时间，抑制触发活动。稳心颗粒具有调节心肌细胞多种离子通道作用，如选择性抑制心房钠电流（INa）[19]、ICa-L 和瞬时外向钾电流（Ito）[20]。崔长琮[21]报道稳心颗粒可延长内外膜心肌细胞的APD，并能显著缩短心室跨壁复极离散度作用。稳心颗粒还可以降低去甲肾上腺素诱导的H9C2心肌细胞Cx43 mRNA含量的表达[22]。
　　3.2 参松养心胶囊 参松养心胶囊主要由人参、麦冬、山茱萸、丹参、酸枣仁、甘松、赤芍、土鳖虫、黄连、五味子、龙骨、桑寄生等12味中药组成，其针对心悸“络虚不荣和脉络瘀阻”病机，提出“络虚通补”法，总结出“温清补通、整合调节”的用药规律研制而成。参松养心胶囊对阵发性房颤有明显疗效。杨新春等[23]教授对全国11家三甲医院的349例患者进行临床研究，发现房颤患者使用参松养心胶囊后，房颤发生频率、次数和持续时间都显著降低，并具有良好的安全性。研究发现参松养心胶囊具有抑制豚鼠心室肌细胞INa、ICa-L[24]、兔肺静脉心肌细胞Ik1、Ito[25]等作用。Chai等[26]研究报道参松养心胶囊抑制大鼠心肌梗死后心室肌纤维化，减少心肌梗死后结构重构。目前尚无参松养心胶囊抑制房颤的基础实验研究。
　　4 小结和展望
　　心房的结构重构和电重构是房颤的重要发病机制。心房结构重构宏观表现为心肌纤维化，细胞及分子水平则体现在心房缝隙连接蛋白Cx40的分布和数量的变化；电重构表现为离子通道分布和功能变化，主要为L-型钙通道下调和内向整流K+通道的上调。目前研究者致力于针对这些病因开发有效药物治疗房颤，如抗纤维化药物、选择性心房离子通道阻滞剂等，有望成为治疗房颤的新型药物。
　　目前，房颤的治疗和发病机制的研究仍是研究的热点。中医药是祖国医学的瑰宝，在治疗心律失常方面临床经验丰富。房颤是多种病因共同作用的结果，需要通过多环节多靶点干预治疗。中药复方制剂因其含有多种成分，如稳心颗粒、参松养心胶囊，具有多靶点、多作用的特点，联合西药应用治疗房颤取得更好的疗效并有效减少复发率。中西医结合是我国独具特色的医疗模式之一，其兼收中西医医学各自的优势，将其有机结合，有效解决临床问题，具有广阔的应用前景。但是其确切疗效需要严格的大规模临床试验来进一步确认，具体的中药作用机制更需要深入的研究。另外，对房颤的结构重构和电重构进行更深入的研究，并据此积极运用中医、中药进行干预，将有望提高房颤的治疗率。
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　　（收稿日期：2014-07-16）
　　（本文编辑郭怀印）
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