青霉素的现状及发展
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作者: 张岩 陶柏秋 白雪梅
摘要：青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。本篇从青霉素的历史、结构表征、分类、生产方法、抑菌原理、及前景进行了分析。
关键词：青霉素青霉素分类青霉素生产方法
一、青霉素的历史
20世纪40年代以前，亚历山大·弗莱明发现了青霉素。1928年弗莱明将青霉菌分泌的抑菌物质称为青霉素。之后，弗洛里在一种甜瓜上发现了可供大量提取青霉素的霉菌，并用玉米粉调制出了相应的培养液。1940年弗洛里和钱恩用青霉素重新做了实验，证实青霉素既能杀死病菌，又不损害人体细胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌细胞壁的合成发生障碍，导致病菌溶解死亡，而人和动物的细胞则没有细胞壁。美国制药企业于1942年开始对青霉素进行大批量生产。这种新的药物对控制伤口感染非常有效。1953年5月，中国第一批国产青霉素诞生，揭开了中国生产抗生素的历史。截至2001年年底，我国的青霉素年产量已占世界青霉素年总产量的60%，居世界首位。
二、青霉素的结构表征
青霉素它不能耐受耐药菌株（如耐药金葡）所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分。
霉素类抗生素的毒性很小，由于β-内酰胺类作用于细菌的细壁，而人类只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小，除能引起严重的过敏反应外，在一般用量下，其毒性不甚明显，是化疗指数最大的抗生素。但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5%～10% 。使用前必须先做皮内试验。青霉素过敏试验包括皮肤试验方法（简称青霉素皮试）及体外试验方法，其中以皮内注射较准确。在换用不同批号青霉素时，也需重做皮试。
三、青霉素的分类
青霉素可分为三代：第一代青霉素指天然青霉素，如青霉素G（苄青霉素）；第二代青霉素是指以青霉素母核－6－氨基青霉烷酸（6－APA），改变侧链而得到半合成青霉素，如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素；第三代青霉素是母核结构带有与青霉素相同的β－内酰胺环，但不具有四氢噻唑环，如硫霉素、奴卡霉素。按其特点可分为：
青霉素G类：如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西林等。
青霉素V类：（别名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸）如青霉素V钾等（包括有多种剂型）。
耐酶青霉素：如苯唑青霉素（新青Ⅱ号）、氯唑青霉素等。
氨苄西林类：如氨苄西林、阿莫西林等。
抗假单胞菌青霉素：如羧苄西林、哌拉西林、替卡西林等。
美西林及其酯匹西林：如美西林及其酯匹美西林等，其特点为较耐酶，对某些阴性杆菌（如大肠、克雷伯氏和沙门氏菌）有效，但对绿脓杆菌效差。
甲氧西林类：如坦莫西林等。
四、青霉素生产方法
天然青霉素与半合成青霉素生产方法完全不同。
1.天然青霉素
青霉素G生产可分为菌种发酵和提取精制两个步骤。
①菌种发酵：将产黄青霉菌接种到固体培养基上，在25℃下培养7～10天，即可得青霉菌孢子培养物。用无菌水将孢子制成悬浮液接种到种子罐内已灭菌的培养基中，通入无菌空气、搅拌，在27℃下培养24～28小时，然后将种子培养液接种到发酵罐已灭菌的含有苯乙酸前体的培养基中，通入无菌空气，搅拌，在27℃下培养7天。在发酵过程中需补入苯乙酸前体及适量的培养基。
②提取精制：将青霉素发酵液冷却，过滤。滤液在PH2～2.5的条件下，于萃取机内用醋酸丁酯进行多级逆流萃取，得到丁酯萃取液，转入PH7.0～7.2的缓冲液中，然后再转入丁酯中，将此丁酯萃取液经活性炭脱色，加入成盐剂，经共沸蒸馏即可得青霉素G钾盐。青霉素G钠盐是将青霉素G钾盐通过离子交换树脂（钠型）而制得。
2.半合成青霉素
以6APA为中间体与多种化学合成有机酸进行酰化反应，可制得各种类型的半合成青霉素。6APA是利用微生物产生的青霉素酰化酶裂解青霉素G或V而得到。酶反应一般在40～50℃、PH8～10的条件下进行；近年来，酶固相化技术已应用于6APA生产，简化了裂解工艺过程。6APA也可从青霉素G用化学法来裂解制得，但成本较高。侧链的引入系将相应的有机酸先用氯化剂制成酰氯，然后根据酰氯的稳定性在水或有机溶剂中，以无机或有机碱为缩合剂，与6APA进行酰化反应。缩合反应也可以在裂解液中直接进行而不需分离出6APA。
3.青霉素浓缩法
利用青霉素特异性地杀死野生型细胞、保留营养缺陷型细胞的方法。青霉素能抑制细菌细胞壁的合成，所以只能杀死生长繁殖中的细菌，而不能杀死停止分裂的细菌。在只能使野生型生长而不能使突变型生长的选择性液体培养基中，野生型被青霉素杀死，而突变型则不被杀死，从而淘汰野生型，使突变型得以浓缩。可适用于细菌和放线菌，是营养缺陷型突变体筛选的常用方法之一。
五、青霉素的抑菌原理及配合物
β—内酰胺类抗生素与细菌细胞壁上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合而妨碍细菌细胞壁粘肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞壁破裂而死亡。这一过程发生在细菌细胞的繁殖期，因此本类药物为繁殖期杀菌药。
本类抗生素抗菌作用特点是：选择性抑制胞壁的合成，对无胞壁的动物细胞毒性小；对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌已合成的交联粘肽无作用。
由于羧基配位方式的多样性和稀土离子配位数多的特点，稀土羧酸类配合物一直是研究的热点，由于中心离子的f电子与杂环胺配体的电子偶合作用，在稀土羧酸类配合物中引入氮杂环双齿配体，可以提高配合物的稳定性，并增强其杀菌能力和荧光性能，虽然氮杂环双齿配体邻菲啰啉的稀土羧酸配合物的研究已有报道，但以简单的醋酸为桥的含有邻菲啰啉的稀土羧酸配合物及其热分解动力学的研究则较少报道，稀土钐化合物（SmI2、SmI3）、烯丙基溴化钐及金属钐在催化有机合成反应方面有着广泛的应用；Sm（acac）3能显著提高由戊二酮生成4，6-二甲基-2羟基苯乙酮的产率；Sm-羟基磷灰石（Sm-HA）是一种良好的滑膜切除剂；Sm-乙二胺四亚甲基磷酸（Sm-EDTMP）有较好的趋骨性和亲瘤性，是骨转移癌止痛的非放射性药物。
六、前景预测
有专家预测，在2003年到2011年期间，世界抗生素市场的年增长率仅能达到1.8%，抗生素市场正在逐步丧失对世界大型制药公司的吸引力。目前，国内青霉素工业盐出口流向以印度为主，据统计，所占比例高达75%左右。而自2003年6月，印度国家药品价格管理部门开始大幅调低青霉素G钾、青霉素G钠等5种抗生素原料药的价格，下降幅度接近3成。并且印度政府有意采取措施以压低国产青霉素工业盐等原料药流入印度的总量，也已经不是什么秘密了。另一个让人不能忽略的问题是DSM等公司已经投产建设发酵与酶法生产7-ADCA生产线，此法生产成本只有化学裂解法生产7-ADCA的1/2，其一旦推广起来，青霉素工业盐的市场会严重萎缩，这将给青霉素工业盐生产厂家带来沉重的打击。
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