动物药物对脑血栓的治疗及其作用机制研究进展

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　　【摘要】近半个世纪以来，动物药物毒素及其提取物通过溶栓、降纤治疗脑缺血时的脑血栓形成，疗效显著。笔者综述了国内外动物药物对脑血栓形成的防治作用及其机制研究，并阐述动物药物治疗脑缺血的广阔前景，以期为开发脑血管疾病新药提供科学依据。
　　【关键词】脑血栓；动物药物；抗凝；溶栓；抗血小板聚集
　　【中图分类号】R282.74【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2016）21-0035-04
　　Research Progress on the effect and Mechanism for Animal Drugs Treating Cerebral Ischemia
　　ZHANG Zhixue1，2HUANG Xi1，2XIAO Huai1，2，3ZHAO Yu1，2，3ZHAO Hairong1，2，3ZHANG Chenggui1，2，3*
　　1.Yunnan Provincial Key Laboratory of Entomological Biopharmaceutical R&D， Institute of Entomoceutics Research， Dali University， Dali 671000， China；2.National-Local Joint Engineering Research Center of Entomoceutics， Dali 671000， China；3.Yunnan Provincial 2011 Collaborative Innovation Center for Entomoceutics， Dali University， Dali 671000， China
　　Abstract：Over the past half century， toxins or extracts from animals have been used as drugs showing significant effects on cerebral ischemia through thrombolysis and defibrase. Here， we review the research and development of animal drugs in treatment of cerebral ischemia， and its mechanism. In addition，we illustrate broad possibilities for the animal drugs treating cerebral ischemia to provide scientific basis for the development of new drugs for cerebral vascular diseases.
　　Keywords： Ischemia， animal drug， mechanism，anticoagulant，Thrombolysis，Anti-Platelet Aggregation
　　有资料显示，我国脑卒中发生率150万/年，死亡100万/年[1]，严重威胁中老年人的健康及生活质量。缺血性脑血管疾病发病机制亦比较复杂，典型的级联反应包括：能量损耗[2]、酸中毒[3]、细胞内Ca2+超载[4]、兴奋性氨基酸毒性作用[5]、氧化应激和自由基损伤[6]、炎症[7]和细胞凋亡[8]。当前其治疗药物如降纤溶栓药、钙离子拮抗剂、抗血小板聚集药和脑保护剂等逐渐问世，其中有植物药、动物药、矿物药和微生物药物，但无论是哪一种药物治疗都是通过改善缺血半暗带、使血管再通。
　　目前，被证实有效的AIS早期再通的治疗方法是静脉注射重组组织型纤溶酶原激活（Recombinant Tissueplasminogen Activator，rt-PA）进行溶栓，但这只能终止或延缓进一步的脑部组织损伤，而对已形成的瘫痪、语言障碍及其认知能力无法逆转，甚至造成再灌注损伤和出血风险。与植物药相比，动物药物研究的相对较少，但很多动物毒素又有较强的药理活性，在治疗脑血管疾病方面效果显著，备受医学界关注，笔者针对动物药在治疗脑血管疾病及其相关机制方面的研究现状进行综述，以期为新药开发提供理论依据。
　　1对脑血栓形成具有防治作用的动物毒素及其制剂
　　动物毒素及其制剂已经广泛应用于治疗心脑血管疾病，如蛇毒制剂、水蛭素、蚓激酶。这三种药物均能治疗脑卒中，但其针对疾病的治疗环节有所不同。还需从这些药物的特点和作用机制为叙。
　　1.1蛇毒及其制剂蛇毒目前研究广泛，它主要是从金钱白花蛇、乌梢蛇、蝮蛇、尖吻蝮蛇和眼镜蛇等毒蛇的毒腺中分泌出来的一种生化形状各异且含有毒性蛋白的液体。尽管其来源繁多、取毒困难且成分复杂，未能得到国际、国内药监局的认可，但卫生部规定采取统一标准保证原料药来源相同，经过除杂、纯化之后制备成注射剂可在医院内使用。主要是用于血栓性疾病，包括脑血栓，详细见表1。从表1可知蛇毒制剂主要干扰的是血液粘度和抑制血小板聚集。
　　1.2水蛭及其制剂水蛭始载于《神农本草经》，它是我国传统中药中常用的活血化瘀药，（20世纪50年代Mark wardt成功地从水蛭唾液腺中提取出水蛭素（Hirudin），其具有抗凝活性。）随着分子生物学与基因工程技术的快速发展，采用DNA技术生产重组水蛭素（Reeombinant Hirudin），具有抗凝和抗血小板聚集的双重活性，其抗栓作用比水蛭素强，但其作用短暂而可逆。由表2可知，从中药水蛭中提取的有效成分水蛭素，抗脑血栓形成的主要机制是抑制凝血酶活性。凝血酶诱发的血液凝固是血管血栓形成的主要机理[18]。
　　1.3地龙及蚓激酶地龙（又名蚯蚓）是重要的动物药材之一。《本草纲目》记载其有通经活络、活血化瘀的功效，现代药理研究表明其有效预防治疗心脑血管疾病作用。蚓激酶是1982年Mihara.H 等[12]从L.rubellus蚯蚓中提取出的一组丝氨酸蛋白酶，其具有纤溶活性，为是新型溶栓剂。溶栓机理为：对纤维蛋白（原）有独特的亲和力；既能水解富含纤溶酶原的纤维蛋白，又能水解不含纤溶酶原的纤维蛋白，还可降低纤维蛋白原含量； 间接激活纤溶酶原形成纤溶酶以达到纤溶酶原激活物的作用，类似t-PA。从而调节纤溶系统，溶解血栓；水解凝血因子I，从而抑制血小板在其表面的粘附[23]。 　　2对脑血管疾病具有防治作用的动物药物
　　除蛇毒制剂、水蛭素、蚓激酶这三类机制明确并且在医院使用于治疗心脑血管疾病外，古籍和现代药理研究证明，大量动物药物有防治脑血管的前景，笔者从其性味归经、功能主治及其对脑缺血的作用机制研究归纳总结（见表3），发现昆虫药物毒素如蝎毒、蛛毒、蜂毒、蜈蚣等治疗脑缺血的作用机制主要是通过降低大鼠脑缺血后脑梗死面积，改善微循环。僵蚕、土鳖虫、虻虫则是通过其显著的抗凝活性发挥治疗血栓性疾病的作用。
　　3其他动物药物对脑血栓的治疗作用
　　除了蛇毒、水蛭素、全蝎（蝎毒）、虻虫、土鳖虫、蜘蛛（蛛毒）、僵蚕、蜈蚣、蜂毒等这些动物药物的研究相对透彻，可用于溶栓、抗血小板聚集、抗凝，从而治疗缺血性脑血管疾病，其中大多数昆虫药物毒素都是通过溶栓治疗脑缺血。也有相关研究报道显示[34]，蝙蝠唾液等动物分泌物也有溶栓成分。据墨西哥国立自治大学的一个科学家小组报道，一种叫叶口蝠的蝙蝠唾液能够溶解血栓。这种蝙蝠的唾液中含有一种可以溶人类血栓的蛋白质，如用它来治疗心脏病，血液循环会立即恢复正常。因此可用来治疗心肌梗塞和脑血栓患者。
　　4动物药物治疗脑缺血的前景
　　血栓的形成条件是血管内皮细胞损伤、血流状态改变、血液凝固性增加。动物药物从这三个环节不同程度的改善脑血栓形成。（我国动植物资源丰富，植物药物资源研究基本到瓶颈，动物资源占了60%，而昆虫占了整个动物数量的90%，是世界上最大的生物类群，据估计其种类可能达1000 万种。）我国传统医学经过数千年的临床实践，认为昆虫类药物大多具有活血化瘀、散结消肿以及补气止痛等功能，大多数昆虫在用药方式上都属于整体入药或身体的部分入药。如蚂蚁、蟹子、蜈蚣、土蜂、水蛭等，均被广泛用于疾病预防，强身健体或直接用于疾病治疗。代表性的昆虫药物如由蟑螂提取物研制出得“康复新液”、“心脉隆注射液”和“肝龙胶囊”，以及蛇毒、蟾蜍毒素、蜜蜂毒素、水蛭素等生界的主战场，笔者研究团队亦对昆虫药物毒素进行研究[35-36]，发现其对脑缺血有显著物毒素逐渐在药品市场占有一席之地。通过总结发现治疗心脑血管疾病的动物药物多是活血化瘀药且归肝经。由此可见动物药物市场是将来整个医学的治疗作用，其机制与溶栓、抗凝息息相关。
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　　（编辑：穆丽华）
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