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12例重度妊娠期肝内胆汁淤积症的临床研究分析

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  【摘要】 目的:探讨重度妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)的临床表现、治疗方法及母婴预后、产后胎盘病理情况。方法:回顾性分析12例重度ICP患者临床表现、诊断、治疗及母婴预后、胎盘病理情况。结果:12例患者中,11例患者均出现皮肤瘙痒,12例患者均行手术终止妊娠,其中10例早产(33+1~36周),1例羊水胎粪污染,无一例新生儿死亡,母婴预后良好。重度ICP患者总胆汁酸上升及皮肤瘙痒症状多出现在妊娠24~32周,用药后瘙痒症状缓解,严重者于产后1-2天缓解,生化指标于产后开始下降。结论:重度ICP患者体内胆汁酸升高水平与早产、羊水污染发生率呈正相关,重度患者早期采用熊去氧胆酸治疗,治疗无效或已达34周者可行剖宫产终止妊娠。
  【关键词】 重度妊娠期肝内胆汁淤积症; 肝功能;总胆汁酸;熊去氧胆酸; 胎盘病理
  【中图分类号】R473.71 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0019(2014)03-0338-02
  妊娠期肝内胆汁淤积症(jntrahepatic Cholestasis,ICP)是妊娠期特有的并发症,多发生在妊娠中晚期,主要临床表现是无皮肤损伤的皮肤瘙痒,可伴有轻度黄疸,有血清胆汁酸升高。分娩后症状消失,胆汁酸恢复正常。ICP可致孕妇产后出血、出现胎儿窘迫、早产及羊水胎盘、胎粪污染,甚至出现胎儿突然死亡、新生儿颅内出血等。重度ICP患者风险性更大。因此,早诊断、早治疗对保障母婴安全尤为重要。为提高对本病的认识,我们对我院2012年2月至2013年2月住院的12例重度ICP患者的临床资料进行回顾性分析。
  1 资料与方法
  1.1 人选病例:选取我院产科住院病人中重度ICP患者并在我院终止妊娠者。
  1.2 诊断标准:参照中华医学会妇产科学分会产科学组制定的妊娠期肝内胆汁淤积症诊治指南第1版)诊断标准[1],(1)轻度ICP:生化指标包括:TBA 10~39 μmol/L,甘胆酸(CG)10.75~43.00μmol/L,TBIL<21 μmol/L,结合胆红素(CB)<6 μmol/L,ALT<200 U/L,AST<200 U/L;临床症状以皮肤瘙痒为主,无明显其他症状;(2)重度ICP:生化指标:血清总胆汁酸≥40mmol/L,血清甘胆酸≥43umol/L,总胆红素≥21umol/L,直接胆红素≥6umol/L,ALT≥200u/L,AST≥200u/L;临床症状:瘙痒症状严重,伴有其他症状:孕周<34周发生妊娠期肝内胆汁淤积症,合并多胎、妊娠期高血压、复发性妊娠期肝内胆汁淤积症、曾因妊娠期肝内胆汁淤积症导致围产儿死亡者。
  1.3 观测指标:观测指标包括ICP的临床表现、治疗及母婴预后、胎盘病理。
  2 结果
  2.1 一般情况:本组17例患者均为育龄妇女。最大年龄为36岁,最小年龄为21岁,平均28.3岁;占同期住院病人总数的0.5%。初产妇10例,经产妇2例(1例第1胎时无ICP,1例第1胎时发生ICP,出生后无远期并发症)。双胎妊娠1例,单胎妊娠11例。早产10例,足月产2例。无延期妊娠(表1)。
  2.2 临床表现:10例患者在妊娠28周后出现瘙痒症状、1例在妊娠24-26周时出现瘙痒症状,1例直至分娩未出现瘙痒症状。出现瘙痒的部位为手掌、脚掌、脐周、胸部、腹部、背部、下肢等,部分有抓痕。大部分药物治疗后瘙痒症状较前减轻,于终止妊娠后症状可迅速消失。本组12例患者中有3例羊水清,其余羊水呈Ⅰ-Ⅱ°污染,一例羊水粪染。
  2.3 治疗方法及预后:12例患者在孕期均应用熊去氧胆酸(UDCA,15 mg/kg.d,分3次口服)治疗有效,瘙痒症状有明显缓解,总胆汁酸均有下降。12例患者均行手术分娩,分娩时平均孕周为35.7周,分析了6例术后4天复查转氨酶下降情况的对比(见图1)及总胆汁酸情况的对比(见图2),较终止妊娠前有明显下降。新生儿出生时Apgar评分均为10分,无窒息,2例胎儿生长受限,余体重符合孕周,无胎死宫内及新生儿死亡发生。
  3 讨论
  3.1 ICP也称产科胆汁淤积症症。ICP是妊娠中、晚期特有的并发症,其临床特点是妊娠期间出现皮肤瘙痒;血清ALT、和空腹胆汁酸水平升高。分娩后症状迅速缓解,生物化学指标降至正常(在4~6周)[2]。对母婴均有影响,尤其对胎儿影响较大。重度ICP的病理生理及危害ICP的主要危害为早产率及围生儿死亡率高,本文结果显示:早产率可达77.78%,宫内窘迫53.19%,亦可引起胎儿宫内生长延缓,剖宫产占100%,以上比率均较同期正常孕产的各项高,有学者认为ICP的发生并非单一因素所为,推测为多因素共同作用的结果,其发病原因目前认为与雌激素升高、免疫功能异常以及遗传因素等有密切关系。重度ICP孕妇体内雌、孕激素水平升高更明显,影响肝脏蛋白质的合成和血清蛋白的分泌,使胆酸排泄不畅;抑制毛细胆管的钠、钾三磷酸腺苷酶,胆盐转运阻碍,导致胆盐沉积和胆栓形成;增加毛细胆管的通透性,使胆汁中的水分外渗,导致胆汁黏稠度增加,胆酸排泄受阻,进一步加剧胆汁淤积和胆栓形成。高浓度胆酸淤积于胎盘使绒毛间隙狭窄,刺激胎盘血管收缩,使胎盘血流灌注减少;刺激脐血管收缩及其细胞毒作用引起胎儿缺血缺氧,发生胎儿宫内发育迟缓、窘迫、死胎等,使围产儿死亡率增加。
  3.2 关于ICP的治疗仍有争论。UDCA是目前治疗ICP的有效药物,熊去氧胆酸即乌索脱氧胆酸,其对肝脏有多重的保护作用,有利于ICP的治疗。熊去氧胆酸替代疏水性胆汁酸,降低其细胞毒性作用,同时可抗细胞凋亡及氧化应激作用,可改善胎儿预后;可恢复母婴间正常的跨滋养层胆汁酸转运,降低血清中孕激素硫化代谢产物,恢复胆汁淤积肝胆管转运系统的功能及表达;还可通过其免疫调节作用使母胎间免疫平衡。有关UDCA干预小鼠和大鼠的实验研究没有发现它具有致畸形和胚胎毒性作用,提示哺乳期应用UDCA是安全的[3]。在英国,UDCA已广泛应用于ICP患者多年。目前还没有关于此药对母亲和胎儿不良反应的报道[4,5]。临床实践表明UDCA可改善67%~80%的ICP患者的皮肤瘙痒症状和肝脏血清学指标[6]。通常在确诊ICP后便开始UDCA治疗[7]。对于孕周<34周估计在7天内可能发生早产的的ICP患者,可应用地塞米松(6 mg/q12h,肌注,共4次)促进胎肺成熟,但其降低胆汁酸和胆红素的疗效逊于UDCA[8]。目前孕期单疗程地塞米松促进胎肺成熟是安全有效的(I/A级),多疗程对新生儿远近期有不良影响(II/B级)。   3.3 适时终止妊娠,根据ICP的轻重适时终止妊娠,对重度ICP患者,孕周>28周,高度怀疑胎儿宫内窘迫可尽早终止妊娠;孕34周以后估计胎儿能存活时应终止妊娠,或出现胎盘功能减退,胎儿窘迫时及时剖宫产终止为宜,尽可能避免死胎、死产及新生儿窒息的发生,降低围生儿死亡率,该病有不可预知的胎死宫内发生的可能。综上所述,ICP早期诊断、早期监护、早期治疗,积极干预孕龄时限,适时终止妊娠,适当放宽剖官产指征,能使ICP并发症减少,并能改善围生儿的预后。在临产之前,胎儿处于缺氧的状态,此时应尽早行剖宫产,减少宫缩对胎儿的影响,分娩后对胎儿进行积极有效的抢救,降低并发症的发生。
  3.4 胎儿的营养主要来自母体胎盘,妊娠期胆汁淤积症造成滋养细胞肿胀,胎儿长期处于缺氧状态,胎儿体重明显下降。正常情况下,胎儿一胎盘循环保持2倍以上的储存能力,正常的胎盘膜与人体胎盘小叶双面灌流模型,发现妊娠期胆汁淤积患者胎盘小叶对氧的运转能力在各个时间点与正常胎盘相似[9],ICP胎盘对氧的携带能力正常,但是妊娠期胆汁淤积胎盘引起胎盘储备氧的能力下降,这是一个急性过程,在宫缩的情况下造成胎盘血流进一步减少,影响胎儿的供氧能力。Sopulveda WH等[10]发现胆汁酸有浓度依赖性血管收缩作用,可以引起绒毛血管痉挛,胎盘间隙内胆盐沉积,因此胎儿能吞咽含有高浓度胆汁酸的羊水,刺激胎儿结肠运动,增加羊水粪污染,造成胎儿宫内窘迫甚至是死亡。刘伯宁等[11]发现ICP患者胎盘内合体细胞数量明显增多,绒毛间隙缩小,单位时间内绒毛间隙内的母体血流量减少,也可以导致胎儿缺氧。本组研究胎盘病理提示不同程度钙化伴绒毛间质水肿、间隙缩小,符合目前临床报道的胎盘病理表现。
  参考文献
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