利巴韦林是“魔鬼”还是“天使”?

作者:未知

  利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药,二十世纪七十年代在国外上市。我国研制的利巴韦林于八十年代上市。近年来,关于利巴韦林的临床应用尤其是安全性问题,受到了广泛关注。
  有的医生认为利巴韦林有滥用趋势,应该加强管控;也有观点认为利巴韦林经济有效,不应摒弃。本文重点梳理利巴韦林的7大问题,为其合理使用提供参考。
  一、利巴韦林的药理作用
  利巴韦林属于广谱抗病毒药,在体外具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种病毒生长的作用。
  利巴韦林的作用机制尚不完全明确,目前通常认为:利巴韦林进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化,其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂,通过抑制肌苷单磷酸脱氢酶、流感病毒RNA多聚酶和mRNA鸟苷转移酶,从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少,损害病毒RNA和蛋白合成,使病毒的复制与传播受抑。
  二、利巴韦林的安全性问题
  利巴韦林被认为是“魔鬼”,最主要的原因就是它的安全性问题。
  2006年,国家药品不良反应信息通报(第11期)就曾警示利巴韦林的安全性问题,其最主要的毒性是溶血性贫血,在口服治疗后最初1~2周内可能出现血红蛋白下降、红细胞下降、白细胞下降,其中约10%的病人可伴随心、肺方面的副作用。
  此外,生殖毒性也是其最严重的不良反应之一。大量研究表明,在暴露于利巴韦林的所有种属的动物中均已证实,利巴韦林有明显的致畸和(或)殺胚胎的毒性作用。已经发现的畸形有颅、腭、眼、四肢、颌、骨骼及胃肠道畸形,其发生率和严重程度随剂量的增加而增加,胎儿和子代的存活率降低。利巴韦林还可导致睾丸毒性。
  世界卫生组织(WHO)药品不良反应数据库中,有关利巴韦林的不良反应报告有8600余例(截止2006年),涉及不良反应26000余例次(1例可出现多种不良反应);不良反应表现有胎儿异常、畸形、肿瘤、溶血性贫血等。
  1988年至2006年5月,我国药品不良反应监测中心病例报告数据库中,有关利巴韦林的病例报告共 1315例,主要表现为皮疹等皮肤损害,恶心、呕吐等胃肠道反应,过敏性反应等;其中不良反应表现为溶血性贫血的有11例;未收到致畸、致癌的相关病例报告。
  美国食品药品监督管理局妊娠药物分级中利巴韦林为最危险的X级,其说明书明确提示孕妇和有可能怀孕的妇女禁用。且由于少量药物经乳汁排泄,对婴儿有潜在的危险,不推荐哺乳期妇女使用利巴韦林,必须用药时需暂停哺乳,乳汁也应丢弃。
  三、广谱抗病毒≠广泛有效
  利巴韦林为广谱抗病毒药物,因此很多病毒性疾病都以此为理由用药,但其药品说明书适应证主要是呼吸道合胞病毒(RSV)引起的疾病。
  《中国药典临床用药须知(2010年版)》指出:利巴韦林不宜用于未经实验室确诊为呼吸道合胞病毒感染的患者。
  另外,虽然利巴韦林对丙型肝炎病毒(HCV)无抑制作用,但可增加干扰素对丙型肝炎病毒的疗效。证据较强的适应证列举如下(详见表1)。
  因此,对于上述病毒性疾病可考虑给予利巴韦林治疗,若无相应的病毒感染证据或病毒感染可能性较低则不推荐用药。
  四、可否用于手足口病?
  手足口病是由肠道病毒引起的传染病,引发手足口病的肠道病毒有20多种(型),其中以柯萨奇病毒A16型(Cox A16)和肠道病毒71型(EV71)最为常见。
  有文章称利巴韦林不能用于手足口病,确实,《手足口病诊疗指南(2010年版)》未载入任何抗病毒药物治疗。2014年,美国疾控中心发布手足口病预防建议:手足口病无特殊治疗方法,发热及疼痛可使用非处方退热药或止痛药,也并未提及抗病毒治疗。
  但是2011年手足口病临床专家组制定的《肠道病毒71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识》(以下简称《共识》)指出,目前尚无确切有效的抗EV71病毒药物,利巴韦林体外试验证实有抑制EV7l复制和部分灭活病毒作用,可考虑使用。
  可见,利巴韦林用于手足口病的循证医学证据还不够充分,但是,如果患儿症状较重,治疗的利大于弊,感染病毒类型为EV71型,那么不妨按照上述《共识》一用,具体用法为10mg/(kg·d)~15mg/(kg·d),分2次静脉滴注,疗程3~5天。
  五、可否用于感冒?
  普通感冒病毒的病原学地位突出,其中以鼻病毒最常见(30%~50%),其次为冠状病毒(10%~15%)、RSV(5%)、副流感病毒(5%)、腺病毒(<5%)和肠道病毒(<5%)等。
  目前,尚无专门针对普通感冒的特异性抗病毒药物。《普通感冒规范诊治的专家共识》和《特殊人群普通感冒规范用药的专家共识》均认为,普通感冒为自限性疾病,以对症治疗为主,无需使用抗病毒药物治疗。而且,过度使用抗病毒药物有明显增加相关不良反应的风险。
  对于流行性感冒的治疗,虽然体外实验显示利巴韦林具有抗流感病毒作用,但由于利巴韦林的严重不良反应,临床关于利巴韦林治疗流感的研究资料较少,且现有的多数研究显示利巴韦林治疗流感疗效不确切。   《儿童流感诊断与治疗专家共识(2015年版)》和《合理应用抗流行性感冒病毒药物治疗流行性感冒专家共识(2016年)》推荐的抗流感病毒药物有神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦)和M2离子通道阻滞剂(金刚烷胺和金刚乙胺),并无利巴韦林。因此,不推荐利巴韦林用于普通感冒和流行性感冒。
  六、可否用于儿童急性感染性腹泻?
  儿童急性感染性腹泻的病因多为病毒感染,以轮状病毒、诺如病毒最为常见,细菌病原包括大肠埃希菌属、弯曲菌属、沙门菌属以及志贺菌属等。
  我国流行病学调查结果显示,小儿腹泻每年有两个发病季节高峰,一个高峰为6~8月,主要病原为致泻性大肠埃希菌和痢疾杆菌,另一高峰为10~12月,主要病原为轮状病毒。利巴韦林用于儿童急性感染性腹泻,尤其是轮状病毒性肠炎在部分地区仍较为普遍。
  《中国儿童急性感染性腹泻病临床实踐指南》指出,无论何种病因所致的急性感染性腹泻,治疗方法主要为补液治疗(口服补液盐、静脉补液)以预防和治疗水电解质紊乱及酸碱失衡、饮食治疗、药物治疗等。尚无针对引起胃肠道感染的病毒的药物,抗病毒应用于急性腹泻病的治疗无证据,不推荐应用。
  《桑福德抗微生物治疗指南(第46版)》(2016)也指出,轮状病毒是世界各地婴儿和儿童腹泻的首位病因,无抗病毒治疗药物,但口服补液能挽救生命。
  因此,利巴韦林不能用于儿童急性感染性腹泻。
  七、注射剂可否雾化?
  部分地区有采用利巴韦林注射剂雾化吸入的用法。
  翻阅《雾化吸人疗法在呼吸疾病中的应用专家共识(2016)》(以下简称《共识》),其中列举的儿童呼吸道常见疾病的雾化治疗方案无利巴韦林。该《共识》还指出,静脉制剂中常含有防腐剂如酚、亚硝酸盐等,吸入后可诱发哮喘发作;非雾化制剂的药物无法达到雾化颗粒要求,无法通过呼吸道清除,可能在肺部沉积,从而增加肺部感染的发生率,不推荐雾化使用。
  《儿童社区获得性肺炎管理指南(2013修订)》中也写道,吸入利巴韦林治疗RSV所致CAP婴儿的有效性仍存在争议,考虑到气溶胶管理、该药对健康护理提供者潜在的毒性作用及其疗效等问题,不推荐用于RSV肺炎治疗。
  《桑福德抗微生物治疗指南(第46版)》(2016)指出,雾化吸入利巴韦林可用于儿童和成人重症呼吸道合胞病毒感染,雾化吸入利巴韦林+RSV免疫球蛋白可用于免疫受限成人(HSCT)。
  人卫版《儿科学》(第8版)记载,毛细支气管炎如诊断系病毒感染,可用利巴韦林静滴或雾化吸入。
  人卫版《药理学》(第8版)认为,利巴韦林治疗呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎效果最佳,通常以小颗粒气雾剂给药,其他大多数病毒感染则通过静脉给药治疗。
  非雾化制剂雾化吸入属于超说明书用药,上述证据中的雾化应为正规雾化剂型。利巴韦林注射剂雾化风险较大,不推荐雾化吸入,临床应根据给药途径选择对应的剂型。
  综上所述,利巴韦林的使用应当合理看待,不应盲目滥用,也不应过分妖魔化。合理用药,选对适应证和用法就是好药!(编辑 冀青艳)
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