微乳作为经皮给药载体的研究与应用现状

来源:用户上传      作者:张海红

　　摘要：经皮给药系统是指通过皮肤表面给药，药物通过角质层及真皮层扩散后，最终进入体循环，从而达到局部或全身治疗目的的一类剂型。微乳是一种由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂构成的透明或半透明的热力学稳定体系，作为经皮给药载体具有多种优势，大量研究将微乳应用于多种药物的经皮给药。
　　关键词：微乳;经皮给药;应用
　　
　　经皮给药系统（transdermal drug delivery system，TDDS）是指通过皮肤表面给药，药物通过角质层及真皮层扩散后，最终进入体循环，从而达到局部或全身治疗目的的一类剂型。经皮给药方式简单、停药方便、药物的吸收稳定，能避开口服给药血药浓度的峰谷现象。位于皮肤最外层的角质层显著影响治疗药物的经皮吸收，理想的经皮给药系统应该能够以一定的速率持续释放药物，维持血药浓度的稳定，保证药物的有效治疗浓度。
　　微乳是一种由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂构成的透明或半透明的热力学稳定体系。微乳的直径通常为10100nm，具有多种优势：对亲脂性和亲水性药物具有高的增溶能力、热力学稳定、制备工艺简单且成本低、促进药物经皮渗透。微乳作为经皮给药载体可以避开肝脏的首过效应，避免活性成分被唾液和胃肠道降解。过去十年，大量研究将微乳应用于多种药物的经皮给药。近期研究证明，微乳有望成为抗炎药、麻醉药、抗真菌药、甾体类药物更好的给药载体[1]。微乳促进药物经皮渗透的机制包括：（1）提高药物的溶解度;（2）微乳中的经皮渗透促进剂可以增强角质层的通透性;（3）提高药物的渗透速率。
　　1 经皮给药
　　经皮给药是一种良好的替代口服和注射的给药方式，经皮给药的剂型种类很多，包括凝胶、混悬剂、贴剂、微乳、软膏等，目前市面上经皮给药制剂临床主要用于晕动病、抗炎、镇痛、心绞痛、帕金森、抑郁、高血压、戒烟、激素替代治疗等，常见药物有东莨菪碱、非甾体抗炎药、芬太尼、硝酸甘油、可乐定、尼古丁等。药物从各种剂型中释放后透过皮肤进入体循环主要经过三个过程：扩散通过亲脂性角质层、分布进入亲水性表皮、进入真皮毛细血管，其中，经角质层的扩散构成药物经皮吸收的限速步骤。经皮给药方式中药物的吸收速率和程度受到药物本身的理化性质，如分子大小、分子结构等和剂型的影响。作为经皮给药的候选药物需要同时具备一定的亲脂性和亲水性，亲水性太强的药物无法通过角质层，而亲脂性太强的药物很难分布进入亲水性表皮。理想的药物分子量应该低于500Da、具有适宜的油水分配系数、熔点低于200℃、每天剂量不超10mg。然而，只有很少一部分药物能够满足上述要求，皮肤屏障限制了多数药物的经皮吸收，大多数药物经皮渗透困难，如何促进药物的经皮渗透成为关键。目前常用的促进药物经皮渗透的物理方法有离子导入、电穿孔、超声波导入、微针等，化学方法包括制成前药、形成离子对、成盐、经皮渗透促进剂的使用等。
　　2 微乳的优势与局限性
　　2.1 微乳的优势
　　微乳在药物输送中具有许多独特的优势。主要体现在以下四个方面：（1）可以以液态形式给药;（2）微乳粒径小，可以提高生物利用度和稳定性;（3）亲水性和亲脂性药物;（4）原料简单且能自发形成。相较于固体制剂，液态的微乳中药物的吸收不需要经过额外的崩解过程，药物吸收速率快，适合需快速起效的药物剂型设计。
　　微乳的直径为10100nm，提高了药物吸收的表面积，从而提高药物的生物利用度。另外，小粒径受重力的影响较小，使微乳系统的稳定性提高。大量研究证明，利用微乳粒径小的特点实现了稳定且生物利用度高制剂的制备，如阿瑞吡坦、亮丙瑞林、利托那韦、加替沙星等。
　　微乳给药系统的另一个优势在于能够增加水难溶性药物的溶解度。超过40%处在研发期的药物因较差的生物药剂学性质而无法进入市场。微乳系统中既有亲水相又有疏水相，能够包裹亲水性药物和疏水性药物。其中，O/W型微乳适合亲脂性药物，W/O型微乳适合亲水性药物的给药。
　　微乳制备过程简单，无需提供能量即能自发形成，生产制备成本低。微乳给药系统的成分简单，其中表面活性剂和油相成分大部分成本低、容易获得，使得微乳几乎适合任何给药途径。
　　2.2 微乳的局限性
　　微乳中同时存在的油相和水相允许携带亲水性和亲脂性药物，但对于像铁、钙等矿物类的药物，它们既不溶于油也不溶于水，在微乳给药系统中形成混悬液，因此，微乳并不适合作为这类药物的载体。微乳对药物活性成分的增溶能力依赖于能溶解药物的相，根据载药量的要求，相的体积可能成为给药系统的限制条件。
　　某些乳化剂在一定的浓度下对人体有毒性，乳化剂在微乳中的浓度较高，限制了部分表面活性剂的使用。
　　此外，微乳对温度和盐浓度的变化比较敏感，在高于或低于正常温度以及盐浓度发生变化时，微乳会出现相的改变，最终导致微乳的破坏，出现相的分离。
　　3 微乳在经皮给药中的应用
　　3.1 非甾体抗炎药
　　非甾体抗炎药在类风湿关节炎、骨关节炎、腰痛等方面应用广泛，市售剂型有注射液、胶囊、片剂、栓剂、外用凝胶剂等。长期口服非甾体抗炎药常常引起胃肠道反应并使消化性溃疡并发症的发生风险提高35倍，据估计，在所有消化性溃疡并发症中，15%35%是由于长期应用非甾體抗炎药引起的。通过经皮给药可以克服口服和注射给药引起的不良反应，提高患者用药顺应性。传统的非甾体抗炎药外用剂型主要有凝胶、软膏和乳膏，但这些剂型经皮渗透率低，限制了其临床应用。当前，众多研究着眼于非甾体抗炎药微乳经皮给药系统的开发与评价，如双氯芬酸、酮洛芬、吲哚美辛、布洛芬、美洛昔康等。酮洛芬水溶性差，皮肤吸收受限，Ana Luisa Murbach Aliberti等[3]制备了酮洛芬微乳，发现酮洛芬的经皮渗透能力提高，含药量为1%的酮洛芬微乳与市售含量为2.5%的酮洛芬凝胶相比，体内抗炎活性相似，可能降低不良反应。Mengyuan Cao等[4]构建了塞来昔布微乳凝胶，小鼠离体皮肤体外经皮渗透试验表明，微乳凝胶24h经皮渗透总量和经皮渗透速率分别是传统凝胶的4.07倍和4.10倍，体内药动学研究显示，塞来昔布微乳凝胶的生物利用度是Celebrex的1.84倍。 　　3.2 抗真菌药
　　皮肤真菌感染是世界上非常普遍的真菌感染，在湿热气候的区域发病率高。真菌感染是临床上常见的并发症，常见于免疫受损人群，如移植患者;长期大量使用抗生素、抗肿瘤药、类固醇等药物;艾滋病、癌症末期等。侵袭性真菌感染是接受骨髓移植的白血病患者及免疫功能低下的癌症患者死亡的主要原因[5]。
　　盐酸布替萘芬结构类似烯丙胺类抗真菌药，通过抑制角鲨烯环化酶，抑制真菌细胞膜的必需脂质成分麦角固醇的生物合成，引起角鲨烯蓄积，从而产生杀菌作用。布替萘芬成功的用于念珠菌、甲真菌的治疗，毒性低、治疗指数高，其脂水分配系数为4.65，是高亲脂性药物。市面上的布替萘芬软膏药物经皮渗透率低，药物总效价低。Anilkumar B.Pillai等[5]以棕榈酸异丙酯为油相，以阿洛索OT为表面活性剂，脱水山梨糖醇单油酸酯为助表面活性制备了盐酸布替萘芬微乳凝胶，与普通盐酸布替萘芬凝胶相比，微乳凝胶具有更好的皮肤渗透能力。卢立康唑由日本农药株式会社开发的一种新型的咪唑类外用抗真菌药物，抗菌谱广，能用于治疗足癣、股癣和体癣，抑菌作用强[6]。Hemang Kansagra等[7]以橄榄油、Capmul MCM、异丙醇为微乳组分，对微乳处方进行优化，离体大鼠皮肤体外Franz扩散试验显示，卢力康唑微乳凝胶药物扩散累积量高，抗菌活性更强，有望用于皮肤癣菌感染的治疗。
　　参考文献：
　　[1]Harini C.Vadlamudi，Hyndavi Narendran，Tejeswari Nagaswaram et al.Microemulsions Based Transdermal Drug Delivery Systems[J].Current Drug Discovery Technologies，2014，11.
　　[2]Jambhekar，S.S.，Breen etal.Drug dissolution：significance of physicochemical properties and physiological conditions.Drug Discov.2013.
　　[3]Ana Luisa Murbach Aliberti，Alemer Cortat de Queiroz，Fabíola Silva Garcia Praa etal.Ketoprofen Microemulsion for Improved Skin Delivery and In VivoAntiinflammatory Effect[J].AAPS PharmSciTech，2017，18（7）.
　　[4]Mengyuan Cao，Lili Ren，Guoguang Chen.Formulation Optimization and Ex Vivo and In Vivo Evaluation of CelecoxibMicroemulsionBased Gel for Transdermal Delivery[J].AAPS PharmSciTech，2017，18（6）.
　　[5]Anilkumar B.Pillai，Jyothilaksmi V.Nair，Nishant Kumar Gupta.Microemulsionloaded hydrogel formulation of butenafine hydrochloride for improved topical delivery[J].Arch Dermatol Res，2015，307.
　　[6]刘永贵，田红，沈雪砚，等.新型外用抗真菌药卢立康唑[J].2014，（6）.
　　[7]Hemang Kansagra，Subrata Mallick.Microemulsionbased antifungal gel of luliconazole for dermatophyte infections：formulation，characterization and efficacy studies[J].Journal of Pharmaceutical Investigation，2016，46.
　　項目：本文是江西省教育厅科学技术研究项目（编号：GJJ171355）研究成果
　　作者简介：张海红（1987），女，江西抚州人，医学硕士，讲师，研究方向：药剂学。
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