沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭治疗中的应用

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　　摘要：心力衰竭是一种慢性疾病，是心脏无法泵出足够的血液为其他身体器官提供氧气，从而引发呼吸短促、疲劳和水肿等症状。目前其治疗包括病因治疗、一般治疗、药物治疗及非药物治疗等，其中血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）是当前新研发出的一类抗心衰药物，沙库巴曲缬沙坦是其代表药物，具有阻断肾素-血管紧张-醛固酮系统（RAAS）及抑制脑啡肽酶（NEP）的双重作用，新的欧美指南均推荐用于射血分数降低心力衰竭（HFrEF）的治疗。本文现就沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭治疗中的作用机理、临床试验、药物安全性作一综述，旨在为该病的临床治疗提供参考。
　　关键词：心力衰竭;血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂;沙库巴曲缬沙坦
　　中图分类号：R57                                   文献标识码：A                                   DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.016
　　文章编号：1006-1959（2020）02-0058-03
　　Abstract：Heart failure is a chronic disease in which the heart cannot pump enough blood to provide oxygen to other body organs， which can cause shortness of breath， fatigue， and edema. At present， its treatment includes etiology treatment， general treatment， drug treatment， and non-drug treatment. Among them， angiotensin receptor enkephalinase inhibitor （ARNI） is a newly developed class of anti-heart failure drugs，Shakubatrivasartanis its representative drug. It has the dual effects of blocking the renin-angiotensin-aldosterone system （RAAS） and inhibiting enkephalinase （NEP）. New European and American guidelines are recommended for ejection fraction. Treatment to reduce heart failure （HFrEF）.This article reviews the mechanism， clinical trials， and drug safety of Shakubatrivasartan in the treatment of heart failure in order to provide a reference for the clinical treatment of the disease.
　　Key words：Heart failure;Angiotensin receptor enkephalinase inhibitor;Shakubatrivasartan
　　心力衰竭（heart failure）是由多種原因导致心脏结构和（或）功能发生改变，影响心室收缩和（或）舒张功能，引起一系列复杂表现的临床综合征。我国现有约450万的心力衰竭患者，如何提高患者生活质量、降低死亡率是临床工作中面临的主要问题。中国心衰指南中也推荐心功能衰竭患者在使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂（MRA）的基础上加用醛固酮受体拮抗剂治疗[1]，但经该方案治疗后，仍有约50%的患者在治疗后5年死亡[2]，因此临床上迫切需要新型有效的药物来改变治疗现状。沙库巴曲缬沙坦属血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），给心衰治疗提供了另外一种选择，2017年发表的ACC/AHA/HFSA心衰指南明确推荐HFrEF患者给予ARNI联合β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗，2018年10月发表的《中国心力衰竭诊断和治疗指南》推荐对于NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级、有症状的射血分数降低心力衰竭（HFrEF）患者，若能够耐受ACEI/血管紧张素Ⅱ受体抑制剂（ARB），推荐以ARNI替代ACEI/ARB，以期进一步降低心力衰竭的发病率及死亡率[3，4]。本文就沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭治疗中的作用机理、临床试验、药物安全性作一综述。
　　1作用机理
　　1.1阻断RAAS激活  有研究表明[5]，神经内分泌系统的异常激活在心力衰竭的发生发展中起重要作用。心力衰竭时，RAAS系统过度兴奋，血管紧张素原在肾素作用下转化为无生理活性的血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ在血管紧张素转换酶的作用下转化为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），AngⅡ与血管紧张素Ⅱ-1型受体（AT-1）结合使醛固酮分泌增加、交感神经系统激活，进而促进心力衰竭的进展[6]。两者间恶性循环，相互作用，长期影响心肌功能。因此，阻止RAAS系统及交感神经系统的激活一直是心力衰竭治疗研究的两个重点靶点。沙库巴曲缬沙坦属于ARB，其通过阻断AT-1型受体，减少AngⅡ的生成，抑制RAAS系统的激活，从而扩张血管、减轻水钠潴留，改善心力衰竭血流动力学、缓解症状，延缓心室重构，最终降低心力衰竭远期死亡率[7]。 　　1.2抑制NEP  人体内共含有3种利钠肽，在心力衰竭的发生发展中起关键作用的主要是脑钠肽（BNP），BNP与心钠肽（ANP）生理作用相似，分别由心室肌及心房肌受牵拉时释放入血，通过扩张血管和利尿、排钠发挥对抗肾上腺素、肾素-血管紧张素和精氨酸加压素系统的水、钠潴留效应，从而起到保护心血管系统的作用。而BNP释放入血后主要是被NEP降解，它是一种有酶活性的金属肽酶[8]，可分解包含利钠肽、缓激肽在内的多种血管活性肽，通过抑制NEP这一途径间接升高人体内利钠肽水平，从而产生利尿、排钠、扩管作用，延缓心室重构。Bayes-Genis A等[9]研究证实，心血管死亡和心力衰竭住院发生率与心衰患者血液中的脑啡肽酶浓度有关，因此，抑制NEP成为沙库巴曲缬沙坦发挥作用的一个重要靶点。沙库巴曲缬沙坦中所含的沙库巴曲成份是一种前体药，其在体内经代谢转化成LBQ657，通过阻断内源性利钠肽的降解，增加体内利钠肽水平，进而发挥扩管、降压，减轻水钠潴留，降低前后负荷，逆转心肌肥厚及心室重构的心脏保护作用[10]。
　　2临床应用
　　沙库巴曲缬沙坦问世于本世纪初，临床针对该药物实施了一系列的研究。Solomon SD等[11]研究是一项针对射血分数保留心衰（HFpEF）患者的随机、双盲、多中心、平行对照试验，入选标准为NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级，LVEF≥45%且NT-proBNP>400 pg/ml，接受沙库巴曲缬沙坦或缬沙坦治疗后9个月，结果顯示沙库巴曲缬沙坦治疗组的患者NT-proBNP、hs-cTnT水平较试验前均有显著下降，且治疗组左房内径、左房容积与缬沙坦对照组相比显著缩小。该研究初步证实沙库巴曲缬沙坦能够延缓和逆转HFpEF心衰患者的心室重构过程。
　　依那普利是目前在HFrEF患者中能降低死亡率的ACEI类药物。2014年在欧洲心脏病学会（ESC）年会上证实公布了McMurray JJ等[12]的研究结果，该研究比较了ARNI和ACEI对HFrEF患者死亡率和发病率的影响，结果显示与依那普利组比较，LCZ696（ARNI）治疗组主要复合终点（HR=0.80，95%CI∶0.73～0.8，P<0.001）、心血管死亡（HR=0.80，95%CI∶0.71～0.89，P<0.001）、因心力衰竭住院（HR=0.79，95%CI∶0.71～0.89，P<0.001）和全因死亡（HR=0.84，95%CI∶0.76～0.93，P<0.001）均显著降低，而且安全性良好;同时，与依那普利治疗组比较，接受LCZ696治疗的HFrEF患者心血管死亡风险降低20%，心衰住院风险降低21%。该研究是迄今HFrEF患者中规模最大、地域范围最广、种族最多的死亡率-发病率试验，其耐受性、安全性、研究人群的代表性、亚组分析与总体获益趋势一致性等特点也保证了该研究的高质量和可推广性[13]。据此研究结果，ARNI被写入《2016 ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南》，并被推荐用于HFrEF患者的临床实践[14]。而对于罹患急性心力衰竭患者，Pascual-Figal D等研究显示[15]，早期使用沙库巴曲缬沙坦是安全合理的，且临床获益较大。Velazquez EJ等[16]研究也证实，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦在较时间内可明显降低发生严重不良预后的风险。Mogensen UM等[17]在McMurray JJ等[12]研究基础上进一步研究发现，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可有效降低冠心病患者非致命性心肌梗死、冠状动脉重建、心因性死亡等主要终点事件发生风险。
　　3药物安全性
　　在药物安全性方面，沙库巴曲缬沙坦多可引起的不良反应主要包含低血压、高钾血症、肾功能不全、咳嗽、血管神经性水肿等表现[18]。Jhund PS等[19]研究显示，使用沙库巴曲缬沙坦出现低血压的比例高于依那普利，且合并高龄、肾功能低下、低射血分数的患者更容易出现低血压，但大多数患者可耐受，极少有患者需停用药物。共识指南建议对有症状的HFrEF的患者使用盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），以降低发病率和死亡率，然而MRAs与RSSA的其他抑制剂联合应用可能增加高钾血症的风险。Desai AS等[20]研究表明，在MRA治疗的有症状的HFrEF患者中，依那普利治疗期间发生严重高钾血症的发生率高于沙库巴曲缬沙坦。因此，当MRAs联合RAAS的其他抑制剂治疗HF时，抑制脑啡肽酶可以降低高钾血症的风险。Solomon SD等[11]研究显示，沙库巴曲缬沙坦相比缬沙坦对照组更少出现血清肌酐升高，但两组肾功能不全、咳嗽不良反应发生率基本一致。Tyler JM等[21]研究也证实，沙库巴曲缬沙坦组患者血清肌酐升高比例低于依那普利组，且沙库巴曲缬沙坦组中仅有少数患者由于严重肾功能不全而停用药物治疗;同时，沙库巴曲缬沙坦在改善患者预后等主要终点事件上优于依那普利组。单剂量的药代动力学研究表明[22]，LCZ696在所有剂量下（50、100、200、400 mg）都是安全且耐受性良好的，仅有15%（6/40）的患者出现轻微不良反应，且无需治疗。此外因沙库巴曲缬沙坦的AT-1受体抑制活性，该药不推荐与ACEI、ARB类联合使用，避免患者出现不能耐受的咳嗽、严重的高血钾、血管神经性水肿等严重不良反应;若发生严重不良反应时，需立即停用;对于合并肾动脉狭窄的患者，使用沙库巴曲缬沙坦时需更加谨慎，并注意严密监测肾功能。关于孕妇、哺乳期患者用药，目前尚无实验数据，因此尚不推荐该类人群使用该药。
　　另外，由于脑啡肽酶可以促进β淀粉样蛋白的降解，抑制脑啡肽酶可能导致脑内的β淀粉样蛋白含量的增高。临床上阿尔茨海默症患者脑内的脑啡肽酶水平明显低于正常人群，基于此理论，有研究认为沙库巴曲缬沙坦可能会导致痴呆相关的认知障碍发生。然而，根据Bohm M等[17]研究结果，沙库巴曲缬沙坦组与依那普利组痴呆发生率基本一致，可能原因是沙库巴曲缬沙坦治疗患者的血脑屏障通透性受到影响，不能在脑内发挥抑制脑啡肽酶的生物效应有关。但沙库巴曲缬沙坦与痴呆相关的认知障碍的研究仍需要进一步明确。 　　4總结
　　沙库巴曲缬沙坦作为ARNI，联合抑制血管紧张素受体和脑啡肽酶两个位置靶点，抑制RAAS系统的过度激活并提升体内利钠肽水平，减轻水钠潴留，延缓心室重构，是HFrEF患者治疗的另一选择。现有的多项随机对照试验均显示沙库巴曲缬沙坦的临床效果优于单独运用ARB或脑啡肽酶抑制剂，且耐受性较好，可有效降低了心衰患者的死亡风险。在药物安全性方面，沙库巴曲缬沙坦虽可引起低血压、高钾血症等不良反应，但患者均可耐受，无需停用药物。目前，关于沙库巴曲缬沙坦治疗HFrEF患者的临床研究较多，但关于HFpEF患者的研究相对较少，而临床上更多早期心力衰竭患者表现为射血分数保留的心力衰竭，因此，对于沙库巴曲缬沙坦治疗HFpEF患者的效果需要进一步研究。
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　　收稿日期：2019-10-21;修回日期：2019-11-07
　　編辑/杜帆
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