慢性阻塞性肺疾病药物治疗研究

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　　摘要：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种最常见的慢性气道疾病，其起病较为缓慢、病程较长、病情迁延难愈，在早期没有自觉症状。伴随着病情的不断发展，可出现终身不愈的慢性咳嗽，并在气道、肺血管、肺实质内出现炎症应激反应，也会并发慢性呼吸衰竭、自发性气胸、慢性肺源性心脏病等疾病，严重影响患者正常工作与生活质量。目前，临床针对COPD的治疗仍以药物为主，药物治疗的目标在于改善临床症状、提高生活质量，延缓或减弱肺功能减退，预防和治疗并发症，提高存活率，避免或减少用药副作用。因此，寻求合适的药物治疗方案来满足COPD患者的临床治疗需求对于改善患者预后具有十分重要意义。本文通过对COPD致病机制、药物治疗方案作一综述，旨在为临床治疗该疾病提供参考依据。
　　关键词：慢性阻塞性肺疾病;药物治疗;致病机制
　　中图分类号：R563.3                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.013
　　文章編号：1006-1959（2020）02-0047-03
　　Abstract：Chronic obstructive pulmonary disease （COPD） is one of the most common chronic airway diseases. Its onset is relatively slow， its duration is long， its condition is difficult to heal， and it has no conscious symptoms at an early stage. With the continuous development of the disease， a chronic cough that never heals， and inflammatory stress reactions in the airways， pulmonary blood vessels， and parenchyma can occur. Chronic respiratory failure， spontaneous pneumothorax， and chronic pulmonary heart disease can also occur and other diseases， which seriously affect patients' normal work and quality of life. At present， the treatment of COPD in the clinic is still mainly drugs. The goals of drug treatment are to improve clinical symptoms， improve quality of life， delay or weaken pulmonary function， prevent and treat complications， improve survival rate， and avoid or reduce side effects of medication. Therefore， it is very important to find a suitable drug treatment plan to meet the clinical treatment needs of patients with COPD. This article reviews the pathogenesis of COPD and drug treatment programs， and aims to provide a reference for clinical treatment of the disease.
　　Key words：Chronic obstructive pulmonary disease;Drug therapy;Pathogenic mechanism
　　慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系统疾病中的常见病与多发病，该病的患病率、复发率以及病死率均居高不下，且呈现出逐年增长的趋势。COPD的特征是持续存在的呼吸系统症状和不完全可逆的气流受限或阻塞，病理改变是慢性支气管炎以及肺气肿的病理变化，生理改变是持续气流受限造成的肺通气功能障碍，其往往肺脏和气道对有关介质的慢性炎性反应增强有关[1，2]。调查显示[3]，我国COPD总人群发病率为8.6%，其中40岁以上人群中发病率高达13.7%，在我国COPD是导致慢性呼吸衰竭以及慢性肺源性心脏病最常见的病因，在全部病例中的占比高达80%。目前，药物治疗是临床针对COPD的主要方案，并已取得一定的效果。本研究主要从COPD致病机制及药物治疗方案作一综述，旨在为临床治疗COPD提供参考。
　　1 COPD致病机制
　　COPD主要是多种环境因素与机体自身因素长期相互作用的结果，致病机制尚无明确定论，主要和以下4方面有关：①炎症机制：COPD的特征性改变是气道、肺实质和肺血管出现慢性炎症反应，中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等炎症细胞参与了COPD的发病进程[4];②蛋白酶、抗蛋白酶失衡机制：蛋白酶增多或者抗蛋白酶不足会破坏肺部组织结构，引发肺气肿，继而产生COPD[5];③氧化应激机制：氧化应激反应会在气道、肺血管、肺实质内引发炎症反应，加重COPD病情[5];④其他机制：自主神经功能紊乱、营养状况不佳、气温骤然变化等会对COPD的发生和发展造成影响。 　　2药物治疗方案
　　2.1支气管扩张剂  支气管扩张剂包括β2受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱类药物等，其中β2受体激动剂能够高效地刺激呼吸道平滑肌细胞表面上的β2受体兴奋性，激活酶系统，达到松弛支气管平滑肌、改善支气管痉挛、缓解气流堵塞的效果[7];抗胆碱能药物通过切断M受体神经通路，达到舒张支气管平滑肌、抑制支气管腺体的黏液生成的效果[8]。有研究表明[9]，在COPD患者中使用多索茶碱的疗效显著优于氨茶碱，且不良事件风险显著降低。王聪颖等[10]研究中对照组给予氨茶碱舒张气道、氨溴索化痰等对症治疗，戒烟组在此基础上进行戒烟干预，研究组在戒烟组基础上给予沙美特罗替卡松粉吸入剂，结果显示治疗后3组患者临床症状评分均低于治疗前，研究组高于戒烟组和对照组，戒烟干预组高于对照组;且治疗后肺功能指标对比，研究组第1秒用力呼气容积（FEV1）、第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）均高于治疗前，戒烟组较治疗前无明显变化，对照组的FEV1、FEV1/FVC低于治疗前，表明吸烟COPD患者在戒烟时联合吸入性皮质激素和长效β2受体激动剂治疗，可显著改善其临床症状、提升其肺功能。Rabe KF等[11]研究指出，使用β受体阻滞剂治疗COPD安全性能较高，能够有效改善患者的临床症状，降低病死率，提高患者的生活质量。张秀丽等[12]对COPD急性加重期患者实施长效抗胆碱药联合β2受体激动剂治疗，治疗后FEV1、FEV1/FVC%、第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%）明显高于治疗前，且联合组FEV1、FEV1/FVC%和FEV1%均高于单独用药组，表明将长效抗胆碱药（噻托溴铵）与β2受体激动剂（沙美特罗替卡松吸入剂）联合用于COPD急性加重期患者的临床治疗中，疗效好于单独使用噻托溴铵、沙美特罗替卡松吸入剂，联合治疗可以明显提升患者肺功能、降低其炎症水平。
　　2.2抗炎药物  抗炎药物主要包括糖皮质激素、白三烯B4受体阻断剂、磷酸二酯酶-4抑制剂（PDE-4）、抗氧化剂等。糖皮质激素的治疗气道炎症作用较强，包括吸入性糖皮质激素以及全身性糖皮质激素，且糖皮质激素作为机体内重要的一类调节分子，它对机体的发育、生长、代谢以及免疫功能等起着重要调节作用，是机体应激反应最重要的调节激素，也是临床上使用最为广泛而有效的抗炎和免疫抑制剂。其中吸入性糖皮质激素是目前控制气道炎症最有效的药物，可供选择的药物有丙酸倍氯米松、布地奈德和氟替卡松，以定量气雾剂、干粉剂或溶液吸入。赵洪达等[12]通过对吸入糖皮质激素治疗稳定期COPD疗效及对患者内皮功能及生活质量的影响进行研究，结果显示治疗后，糖皮质激素组FEV1、FEV1/FVC、PEF改善优于常规组，且糖皮质激素组血管内终膜厚度（IMT）、阻力指数（RI）和血清内皮素（ET-1）、血清可溶性细胞问黏附因子（sIcam-1）低于治疗前，中动脉收缩期峰值血流速度（Vs）、舒张末期血流速度（Vd）高于治疗前，呼出气一氧化氮（NO）、生活质量评分高于治疗前。戢太兵等[13]通过对41例稳定期COPD患者给予常规抗炎治疗+吸入糖皮质激素，结果显示患者PEF、FEV1和FEV1/FVC等肺功能指标均优于治疗前，sICAM-1及ET-1等内皮功能指标低于治疗前，呼出气NO水平及CAT评分均低于治疗前。刘巍等[14]研究显示，特布他林和糖皮质激素联合用药治疗COPD急性加重期患者的总有效率高于单独特布他林治疗，联合用药患者咳嗽、哮喘以及血气指标等均有显著好转，且不良反应少。总之，吸入糖皮质激素治疗能够显著改善稳定期COPD患者的肺功能，提升患者内皮功能和生活质量，减少呼出气NO量。
　　白三烯受体阻断剂通过拮抗半胱氨酸白三烯或多肽白三烯靶组织上的受体，缓解支气管的应激性和慢性炎症病变，有效防治哮喘，代表药物有孟鲁司特和扎鲁司特。屈磊等[15]研究表明，布地奈德联合孟鲁司特钠组血清IL-6、IL-8、TNF-α较布地奈德组低，肺功能FEV1、FEV1/FVC高于布地奈德组。秦艳[16]研究表明，孟鲁司特钠能有效减轻COPD患者的炎症症状，改善肺功能，疗效较好。孟鲁司特钠作为一类非激素类抗炎药，主要通过竞争性结合半胱氨酰白三烯受体，进而阻断其活性而发挥作用，该药可抑制白三烯引起的气道平滑肌收缩和对气道的致炎作用，还能减少由变应原刺激所引起的气道内炎症介质的合成和释放。PDE-4抑制剂通过增加细胞内的环腺嘌呤核糖核酸（cAMP）的浓度来发挥其在哮喘和COPD中的抗炎作用。董苗[17]研究表明，罗氟司特治疗COPD患者可以显著改善患者的肺功能、减少COPD急性加重率，具有较好的安全性。罗氟司特作为磷酸二酯酶-4抑制剂的代表药物，其对呼吸系统具有高效广泛的抗炎活性，能够抑制中性粒细胞气道内浸润及活化[18]。抗氧化剂是指一些能够抑制或者延缓高聚物和其他有机化合物在空气中热氧化的有机化合物。严德斌等[19]研究表明，治疗后，N-乙酰半胱氨酸（NAC）组血清IL-6、IL-8、TNF-α、CRP及CD8+均低于治疗前及常规组，T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+和CD4+/CD8+及肺功能指标FVC、FEV1、FEV1%和FEV1/FVC均高于治疗前及常规组。NAC是一种修饰合成的氨基酸半胱氨酸（半胱氨酸天然存在于食物中，而NAC并没有），在体内，NAC被转化为抗氧化剂-谷胱甘肽，其能帮助患者保持正常的免疫系统的功能，并具有抗氧化作用和整合解毒作用。赵晓风[20]的研究表明，NAC辅助治疗稳定期COPD，能改善气道炎症以及气道重塑指标，利于远期控制病情、改善预后。
　　2.3抗菌药物  COPD患者使用吸入糖皮质激素大大增加患者的气道细菌负荷以及患肺炎的概率，长期或间歇性使用抗生素能有效预防COPD的恶化[21]。稳定期的患者一般不需要使用抗生素，但是在患者出現白色黏痰、浆液泡沫性痰或者急性加重期痰量增多，有脓性痰，或者发热时需使用抗菌类药物。大环内酯类抗生素是一类分子结构中具有12～16碳内酯环的抗菌药物的总称，其通过阻断50s核糖体中肽酰转移酶的活性来抑制细菌蛋白质合成，属于快速抑菌剂。魏洋亿[22]研究显示，大环内酯类抗生素（红霉素、阿奇霉素等）使用6～12个月，可有效预防COPD至少1次急性发作频率，可明显降低患者住院率，且大环内酯类药物不会增加患者不良反应事件发生率。薛守斌等[23]研究表明，大环内酯类抗生素能调节COPD患者的免疫功能。刘旭东等[24]研究显示，他汀类药物抑制RhoA/ROCK信号通路的激活进程，并且有抗炎、抗氧化作用，联合使用大环内酯类抗生素在抗菌的同时发挥抗炎作用，能明显减弱COPD患者急性加重发作频率。Lyon C等[25]研究中同样得出预防性抗生素可用于降低COPD加重期的总发生率并延缓其发病的结论相符。 　　3总结
　　当前针对COPD的的治疗方案虽不能对病程的进展实现逆转，但是可以通过规范化的藥物治疗达到改善COPD患者肺功能，减轻炎症反应，减缓疾病发展的目的。临床针对COPD的药物治疗方案，往往要考虑到患者处于稳定期COPD还是加重期COPD。稳定期COPD患者在给予支气管扩张剂、抗炎药物联合治疗的同时，给予健康教育与管理，引导吸烟COPD患者或者因职业或粉尘、刺激性气体引发的COPD患者戒烟或者脱离污染环境;针对加重期COPD患者，要在以上治疗的基础上增加抗菌药物，必要时实施机械通气治疗。因此，在临床实际治疗过程中，应根据患者的具体表现、病情严重程度，制定个体化的治疗方案，以更好地改善患者的预后。
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　　收稿日期：2019-10-31;修回日期：2019-11-11
　　编辑/杜帆
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