浅议脾与阿尔茨海默病关联性
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作者:樊圣丽 郝瑞春 吕建军 王海花
摘要：脑为元神之府，是主宰人精神、意识、思维活动的重要器官，乃神明之主。脾胃为后天之本，是人体气血化生、脑髓充养之源，是“神”清明的重要基础。生理上脾与脑相互关联，病理上互相影响。因中枢神经退行性病变引起的阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是目前最常见的老年痴呆，且发病率不断上升。本文从脾与脑关系入手，结合老年人生理病理特点，论述脾虚则髓海不足脑神失养的关联性，并提出通过扶脾益脑治疗AD方法，为AD中医临床治疗提供新的理论依据。
关键词：阿尔茨海默病;脾虚;脑肠菌轴
中图分类号：R277.791 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2020）04-0010-03
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201811305
Discussion on Correlation Between Spleen and Alzheimer Disease
FAN Shengli1， HAO Ruichun2， LYU Jianjun1， WANG Haihua1
1. Department of Chinese Materia Medica， Shanxi Pharmaceutical Vocational College， Taiyuan 030031， China;
2. Clinical College of TCM， Shanxi University of Chinese Medicine， Taiyuan 030619， China
Abstract： Brain is the house of primordial spirit， which dominates mind， consciousness and thinking activities of human beings， and is also the host of spirits. Spleen and stomach are the basis of postnatal development and the source of qi and blood， as well as the source of brain marrow nourishment and the important basis of mental clarity. Spleen and brain are related physiologically and affect each other pathologically. Alzheimer disease （AD） caused by neurodegenerative diseases of the central nervous system is the most common kind of senile dementia and its incidence is increasing day by day. Based on the pathological and physiological characteristics of the elders， starting from the relationship between spleen and brain， this article discussed the correlation between brain marrow insufficiency and spleen deficiency， and proposed that strengthening spleen to improve brain function is an important method to treat AD， which could provide a new theoretical basis for clinical treatment of AD with TCM.
Keywords： Alzheimer disease; spleen deficiency; brain gut bacteria axis
阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是认知能力下降，运动障碍，继而生活不能自理，并在大脑中形成“斑块”“缠结”的一种渐进性与年龄相关的神经退行性疾病。然而，相较于AD的高死亡率和在老年患者中的较高发病率，其住院率却并不高。究其原因是目前医学界对AD病因及发病机制尚不完全清楚，西医主要采用综合治疗和对症处理，但不能逆转病程。AD属中医学“呆证”“郁病”等范畴，病位在脑，病机为本虚标实，本虚主要责之心、肝、脾、肾，标实多责之于痰浊、瘀血壅滞脑窍，清窍失灵。笔者认为，脾乃后天之本，气血之源，气机之枢，主运化统血，藏意舍营主思，在AD发生发展过程中起着关键性作用，从脾防治AD对延缓病情进展具有重要意义。兹阐述如下。
1 脾与脑生理上的关联性
脑为髓之海，乃髓汇聚之处。《灵枢·五癃津液别》有“五谷之津液，和合而为膏者……补益脑髓”，饮食五谷入胃，经脾胃运化为水谷精微，内渗骨腔，借脾升清之力，“精汁之清者化而为髓……上行入脑”，使脑髓得充。脾藏意，意舍营，意的产生、表达主要源于后天充养。营气乃脾胃运化水谷精微中精华所化，在心的作用下变化而赤为血。脾主升清，靠脾升清摄血之力，将血液统摄脉道之内并上输充养髓海。脾在志为思，思的含义有二：①对外界信息反映在人的意识中经过分析、判断、推理产生认知过程;②特指七情之思，是对外界情志刺激进行思考，进而产生喜、怒、恐等情志表现，任何情志变化均以“思”为前提。故脾胃气血化源充足，则营有所养，意有所藏，思有所依，方可发挥正常的记忆、情绪、思维等认知情志活动，即“血气者，人之神”。 2 脾与脑在病理上的关联性
《脾胃论》曰：“上气不足，脑为之不满……皆由脾胃先虚，而气不上行之所致也。”胃足阳明之脉起于鼻，上行于头面部，循发际，至额颅，乃多气血之经。脾胃借其经络将水谷精微运化气血上行脑窍，滋养脑髓。若气血化生不足，则髓海失养，进而阳明易燥，伤津血滞，久而成瘀，循经上犯脑窍，故见“足阳明之别，名曰丰隆……其病……实则狂癫，虚则足不收。”所以“呆病之成……其终也，由于胃气之衰”（《辨证录》）。脾主运化水湿，维持水液代谢平衡，使人体组织得到充分濡润。脾虚致运化、升清、统血之力失司，气血无以上至脑窍，生精化神，水凝气滞，聚而化饮成痰。脾虚无以制肾水，痰浊更甚。《灵枢·师传》有“脾者，主为卫”，卫气源于脾胃，行于脉外，外向皮肤肌肉，内向胸腹脏腑，遍及全身，抵御外邪。脾虚卫外不固，脑虚髓空，痰浊之邪乘虚上犯，沉积入脑，痰性黏滞，脑窍反应呆顿。《石室秘录》曰：“痰势最盛，呆气最深。”痰浊壅塞脉道，阻滞气血运行;“运血者气也”（《血证论》），气虚无力致血行愈缓，导致瘀血渐生。《伤寒论·辨阳明病脉证并治》“阳明证，其人喜忘者，必有蓄血……本有久瘀血，故令喜忘”，痰瘀壅滞于脑，清灵之府失于荣养，日久导致患部变生他症。
3 脾与脑相关物质基础
脑肠菌轴双向调节作用特指在正常条件下，利用共生菌优势、完整的肠道屏障、先天免疫系统及肠道功能等控制肠道内病原体过度生长，支持中枢神经系统与肠道菌群间的共生关系，即将脑部情感、认知等信息通过与高级中枢的联系影响胃肠道的感觉、运动、炎症等反应，而胃肠道的效应亦影响到脑部。在病理应激或致病条件下，肠道菌群失调会对肠道生理产生不利影响，导致脑肠轴信号传导不当，并对中枢神经系统功能和疾病状态产生相关影响。中枢神经系统水平的应激反之亦会影响肠道功能，引起肠道菌群紊乱，诱发炎症，加之宿主组织中微生物的低效率清除、前炎症反应和抗炎反应受损，以及屏障功能缺损等，都会促使从肠黏膜到体循环致病细菌成分的增加，导致全身炎症和内脏功能异常。因此，可能导致中枢神经系统功能受损，如神经化学改变、认知行为改变、应激反应和内脏疼痛。
共生菌在人出生后不久就在肠道定居，但婴儿肠道菌群的组成与成人差异较大，通常在1岁左右引入固体食物后才稳定到更接近成人状态。肠道微生物群的相对丰度取决于可利用的能量来源及其利用这些能量来源的能力[1]。而这种利用能量的能力与中医脾的功能关联密切。脾为仓廪之官，后天之本，主运化水谷精微，化生气血以充养机体。若脾虚则机体消化吸收功能异常，表现为不思饮食、腹胀、大便不调，而机体内稳态平衡破坏致菌群紊乱，影响营养物质代谢，进一步加重脾虚症状。研究表明，健脾方剂对肠道菌群是有益的。孟良艳等[2]用利血平制造大鼠脾虚模型，通过采集粪便，借助16S rDNA测序法检测发现其肠道内菌群多样性明显减少，经四君子汤治疗后，大鼠肠道内菌群多样性显著提高，有助于益生菌——乳杆菌属的恢复。参苓白术散具有调整大黄水煎液所致脾虚模型小鼠的肠道菌群及肠保护作用[3]。将补中益气汤作用于利用抗生素制备的肠道菌群紊乱小鼠模型，结果显示，补中益气汤可扶植小鼠肠道中乳酸杆菌、双歧杆菌的生长并可修复肠黏膜损伤[4]。总之，健脾方剂对肠道微生态的积极作用，间接证明了“脾”通于脑的合理性。
4 阿尔茨海默病病机以脾虚为源
老年人肠道菌群的稳定性和多样性的下降伴随着脑容量的减少和认知功能的降低[5]。年长者脾气转虚，脾胃运纳水谷失司，升清降浊乏源，气血精微不能上荣润溢脑髓，髓减脑削，意不舍营，思无所主，故神机失用，AD病变已潜藏滋生。研究发现，AD患者大脑能量供应不足，新陈代谢减弱，血管功能障碍较认知功能障碍的临床表现发生早数十年[6]。加之老年人易多思久虑，情志不舒必然伤脾，脾虚耗损营血致出现记忆力、注意力、情绪调控力等障碍。陈红[7]对18 045位60岁以上老人通过ordinal logistic回歸分析得出，约60%老年人心理为亚健康状态，近30%老年人处于轻度抑郁状态。由于老年人退休后角色转变、躯体衰退症状明显，以及与社会、亲朋等逐渐疏远，故“或以郁结，或以不遂，或以思虑，或以疑惑，或以惊恐，而渐至痴呆”（《景岳全书》）。
随着年岁渐长，脾胃运散水谷精微生理机能转衰，多好安闲少动，机体营养需耗降低，而当今老年人常过食油甘肥腻，久之超出脾胃运化能力而加重脾虚。脾虚失运，无力所化，致清者难升，浊者不降，清浊相混，不循常道正化，留滞肌腠经络，脏腑官窍失养，化为膏脂，以致食少而形盛，肌肉松弛绵软无力，行动反应迟缓。研究显示，高达81%的AD患者有2型糖尿病或葡萄糖代谢改变[8]。因AD会产生认知障碍、肥胖、胰岛素抵抗等临床病理表现，故又被称为3型糖尿病[9]。有学者基于AD肥胖机制之一是患者肠道菌群紊乱（厚壁菌门与拟杆菌门的比值较正常值增加），认为脾胃学说是与肠道菌群关联最为紧密的理论之一[10]。且胰腺属于中医脾的范畴，故印证AD与脾虚湿困、“肥人多湿”的关联性。
5 扶脾益脑，精神乃治
《素问·示从容论篇》有“年长则求之于府”，所谓“府”，乃肠胃之府，表明年长之人应侧重固护后天之本以防治AD效应[11]。严用和所创归脾汤治疗善忘、心悸怔忡等证，并无安神药而达神安之效，乃调神贵在治本，夯实后天之本，气血充溢则可达治疗之效;陈无择认为“今脾受病，则意舍不清……使人健忘，尽心力思量不来者是也”（《三因极一病证方论·健忘证治》），故用药时亦注重调补脾胃。《辨证录》设“呆病门”“健忘门”等脑病论述，指出“开痰逐瘀，健胃通气，则……呆景尽散也”，创转呆丹、还神至圣汤、指迷汤、扶老丸等，无不渗透着益气、健脾、逐痰的论治思想。
现代研究表明，健脾祛痰化瘀方通过清痰瘀、补虚体，助运健脾能使体内精微脂膏化生、输布、代谢趋于正常，并抑制胆固醇生成，下调AD患者早期脑部β-淀粉样蛋白（Aβ）表达，减少老年斑生成，达到防治AD目的[12]。于蓓蓓[13]以AD患者慢性神经性损伤病理改变作为剖析AD发病机制切入点，在“以方测证”指导下提出“AD-Aβ沉积-炎性损伤”与中医脾虚饮停之间的紧密关联，并发现苓桂术甘汤确能降低实验组大鼠脑部白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等炎症因子及与血脑屏障Aβ结合的特定转运蛋白RAGE、核因子-κB的表达，降低患者脑部炎症级联反应发生。有报道，对小鼠痴呆模型研究发现，温脾阳方、滋脾阴方对症给药可减少AD模型小鼠的脑脂质过氧化物含量，强化机体抗氧化力，降低自由基过量对脑神机细胞的毒害，扶正祛邪减轻AD脑部病理损伤，改善小鼠学习记忆力，延缓病程的进展[14]。这些研究均显示了夯实后天之本在AD防治过程中的关键作用。 6 小结
AD好发于年老体弱者且起病隐匿，病程延绵，初期不易被察觉，但却是尚可恢复的关键期，即所谓“然此症有可愈者，有不可愈者，亦在乎胃气元气之强弱待时而复”（《景岳全书》）。因此，在防治AD过程中，应当重视健脾助运，使气血生化得源，气机升降得序，痰无以生，瘀无所停，神机得用，而达延缓脑老化效果。总之，脾与AD关联密切，从脾防治AD在临床具有重要意义。
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（收稿日期：2018-11-21）
（修回日期：2019-10-04;编辑：梅智胜）
基金项目：山西省科技创新重点团队建设项目（201705D131021）
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