炎症与高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停患者的研究进展

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　　【摘要】高血压的发病率日益增长，研究表明，其发病与阻塞性睡眠呼吸暂停密切相关，呼吸暂停引起的低氧血症和氧化应激反应，导致机体出现交感神经兴奋、RAAS系统激活、炎症因子释放等一系列病理生理改变，从而引起血压的升高，其中，炎症水平的激活扮演至关重要的角色，本文就炎症反应展开综述。
　　【关键词】高血压;阻塞性睡眠呼吸暂停;炎症因子
　　【中图分类号】544.1 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.9..03
　　Research progress of inflammation and hypertension
　　with obstructive sleep apnea
　　LI  Wen-li1， SONG  Ji-yang2， WANG  Nan2*
　　（1.Gansu University of traditional Chinese medicine，Gansu Lanzhou 730030，China;
　　2.Gansu people's Hospital，Gansu Lanzhou 730099，China）
　　【Abstract】The incidence of hypertension is increasing.Research shows that its incidence is closely related to obstructive sleep apnea.Hypoxemia and oxidative stress caused by apnea lead to sympathetic nerve activation，RAAS system activation， and release of inflammatory factors A series of pathophysiological changes have caused blood pressure to rise.Among them， the activation of inflammation level plays a vital role.This article reviews the inflammatory response.
　　【Key word】Hypertension;Obstructive sleep apnea;Inflammation factors
　　高血压发病率逐年升高，血压升高是个人生存时间缩短、过早死亡的重要原因，也是导致各种急慢性心脑血管病，如缺血性心肌病、心力衰竭、脑血管疾病、痴呆等的重要原因[1]。《2018年ESC/ESH高血压管理指南》为原发性高血压提供了详细的诊疗方案，同时提出继发性高血压的原因包括睡眠呼吸暂停、原醛、嗜铬、库欣综合征、药物及肾脏、甲状腺、主动脉等方面的疾病[2]。阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive sleep apnea，OSA）指每夜7h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作次数达到30次或以上，或呼吸暂停低通气指数（AHI）≥5次/h[3]。近年来，OSAS的发病率越来越高，一般人群中约9%的女性和24%的男性会受到睡眠呼吸障碍的影响，且经常被误诊[4]。OSAS与心血管疾病的发生发展密切相关，且能增加心血管事件的风险，主要包括血流动力学、自主神经功能、炎症反应、血管内皮功能、氧化应激等过程[5]。
　　研究表明[6]，OSAS患者常并存高血压，约30%血压升高者存在OSA，约50%夜间打鼾者存在血压升高，二者有共同的危险因素，如年龄增长、肥胖和男性等[7]。OSA是抵抗性高血压最普遍的次要因素，主要机制有①夜间呼吸暂停发作，缺氧上调夜间交感神经，下调副交感神经，导致儿茶酚胺水平增加，心率和血压升高[8-9]。②夜间液体再分布[10]，即夜间下肢的液体重新分配至颈部，使得上呼吸道横截面减少加剧呼吸不足或者呼吸暂停发作，缺氧进一步加重，进而出现血压波动。③间歇反复的低氧血症和高碳酸血症引起氧化应激和炎症反应，多种炎症细胞因子释放，血管活性药物增加，使血管收缩和内皮功能障碍。④肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，研究表明，RAAS在OSA介导的高血压中起因果关系，RAAS活化引起醛固酮增加，导致高血压患者液体储留，体液移位明显后加重上呼吸道阻塞，这使患者的低氧血症更加明显，出现恶性循环[11-12]。本文就氧化应激和炎症反应作一综述。
　　炎性反应的特征是NF-KB信号通路的激活和产生释放其他趋化因子和炎性因子的级联反应。低氧可导致氧化应激和活性氧（ROS）的过量产生，氧化应激致线粒体功能障碍，激活中性粒细胞，进而分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等各种炎症介质和细胞因子，引起内皮发炎和功能障碍[13]，活性氧可激活核转录因子，包括NF-kB和HIF-1α，刺激炎症介质如白介素-6（IL-6）的产生[14]。缺氧还可以促进补体抑制剂CD59的内在化以及一种膜复合物在内皮细胞上的沉积，从而增加NF-kB的核易位，引起慢性内皮发炎可能导致心血管风险增加[15]。常见的炎症因子主要包括黏附分子、TNF-α、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素（IL）家族等。
　　低氧血症激活了黏附分子（包括细胞间黏附分子ICAM-1、血管细胞黏附分子ICAM-1等），活化血管内皮的白细胞，产生释放氧自由基，加重血管内皮损伤，致血管管腔狭窄，动脉收缩，血压升高。TNF-α可增加ICAM-1和ICAM-1的合成，促进血小板合成和聚集。CRP主要是IL-6等细胞因子介导下由肝细胞分泌产生，诱导黏附分子和单核细胞化学趋化蛋白（MCP-1），并致敏血管内皮细胞，通过CD4+T淋巴细胞介导的细胞毒作用启动损伤机制，在炎症反应中起调节作用。CRP、IL-6、TNF-α等因子可导致内皮细胞和单核细胞激活，激活的单核细胞进一步活化，游走在内皮下，并释放损伤内皮的溶解酶和氧自由基，启动高血压等心血管疾病[16]。ET（内皮素）-1是血管内皮细胞产生的多肽激素，有强烈缩血管作用，长期可引起血管腔狭窄，血管重构，参与高血压的发生发展。Planellas[17]，Gianella[18]等研究发现在短头犬中CRP浓度升高，表明全身炎症反应在存在气道阻塞的犬中很常见。Qian等的系列性研究表明，OSAS合并高血压组血清中IL-6、TNF-α、CRP、ET（内皮素）的水平较单纯OSAS组升高，NO水平降低，说明间歇性低氧更容易发生高血压且存在个体差异，这种差异可能与基因有关[19]。巨噬细胞炎症蛋白-1α（MIP-1α）在炎性细胞募集中有重要作用，可致超氧阴离子增多。肝细胞生长因子（HGF）可保护血管内皮，促使受损内皮细胞修复，反应血管内皮功能变化。OSAHS合并高血压患者血管内皮功能异常，ET水平升高，BNP能活化血管平滑肌细胞中的鸟苷酸活化酶，提升细胞中环磷鸟苷含量，直接造成血管平滑肌舒张，对抗机体RAAS系统，拮抗内皮素就血管紧张素等的收縮血管效应。Zhao等的研究发现OSAS合并高血压组的MIP-1α、HGF、BNP水平均高于OSAS、高血压单纯组，可为临床评估OSAS合并高血压患者病情及制定诊疗方案[20]。 　　除了上述的炎癥因子外，目前有一些较新的因子，Song等在OSAS、高血压和血小板/淋巴细胞比值（PLR）、血小板分布宽度PDW（血小板活化指标）研究中发现，PLR和PDW与OSAS严重程度有关，且PLR还可作为OSAS患者并发高血压的全身炎症标志物[21]。外周血中性粒细胞/淋巴细胞（NLR）升高证明系统性炎症升高，可致动脉粥样硬化，进一步导致心肌梗死，土耳其的一项研究表明[22]，存在OSA的患者中NLR的水平要高于没有OSA的患者。近年来的最新研究发现，肠道微生物组也参与了OSA诱发高血压的发生发展过程[23-24]。
　　总之，高血压与阻塞性睡眠呼吸暂停的发生发展密切相关，二者共存的患者发生心血管风险，如心肌缺血（尤其是夜间）、各种心律失常、冠状动脉粥样硬化性心脏病及心源性猝死等的几率明显升高，这种风险与机体整体炎症水平有不可分割的关系，要究其具体相关性及预防方案需进一步研究。
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　　作者簡介：李文丽（1993年-），12月，女，在读硕士，研究方向：心血管内科学，E-mail：18194298266@163.com。
　　作者简介：宋继洋（1983年-），男，主治医师，研究方向：心血管内科学，E-mail：jiyangsong@163.com。
　　通讯作者：王 楠（1971年-），女，博士，主任医师，研究方向：心血管内科学，E-mail：wangnan2015@163.com。
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