贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效评估

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　　【摘要】目的 评估贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效。方法 回顾性分析2016年10月～2018年12月我院收治的62例转移性结直肠癌患者临床资料，根据治疗方式不同分为对照组（n=25）与研究组（n=37）。治疗后6～8周，评估近期疗效;随访1年，评估患者中位无疾病进展时间（PFS）;并记录不良反应。结果 治疗后6～8周，研究组有效率、疾病控制率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;对照组中位PFS为7.89[95%CI（6.726，9.055）]，研究组中位PFS为10.49[95%CI（9.892，11.093）]个月，差异有统计学意义（P<0.05）;两组不良反应主要以Ⅰ～Ⅱ级为主，Ⅲ～Ⅳ级不良反应相对较少，两组不良反应率对比，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌可提高临床疗效及疾病控制率，延长患者的中位无疾病进展时间，且联合方案不会增加患者的不良反应发生情况。
　　【关键词】转移性结直肠癌;贝伐珠单抗;FOLFIRI方案
　　【中图分类号】R735.34 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2019.36..03
　　直肠癌在恶性肿瘤中发病率较高，约50～60%患者会发生同时性或异时性远处转移，其中约80-90%为不可切除的肝转移，且25%的大肠癌患者初诊断时就为晚期，失去手术治疗的机会，预后较差。晚期转移性结直肠癌患者主要采用化疗手段进行治疗，主要达到延长生存期、降低药物毒性，从而提高患者的生存质量[1-2]。但大部分肿瘤细胞的耐药性导致化疗效果较差，疾病缓解情况不理想[3]。而贝伐珠单抗可抑制血管内皮生长因子，用于治疗各类转移性癌症，因此，本研究旨在评估贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的临床疗效。现报告如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　回顾性分析2016年10月～2018年12月我院收治的62例转移性结直肠癌患者临床资料。经病理组织学或细胞学检查已证实;均伴有远处器官转移;均具有可测量的肿瘤病灶;均无法采用手术治疗;且患者的预计生存期>3个月;排除存在其他恶性肿瘤者、本研究药物过敏者、肝肾、凝血功能异常者。根据治疗方式不同分为对照组（n=25）与研究组（n=37）。对照组中男14例，女11例;年龄33～72岁，平均（54.69±3.12）岁;KPS评分为43～84分，平均（76.25±1.25）分;左半肠癌18例，右半肠癌7例;转移部位肝、肺、骨、淋巴结、其他分别为11例、4例、2例、4例、4例。研究组中男21例，女16例;年龄35～73岁，平均（54.71±3.11）岁;KPS评分为42～85分，平均（76.27±1.23）分;左半肠癌26例，右半肠癌11例;转移部位肝、肺、骨、淋巴结、其他分别为16例、6例、3例、6例、6例。统计学比较两组一般资料，差异无统计学意义（P>0.05），具有可对比性。
　　1.2 方法
　　1.2.1 对照组：采用FOLFIRI方案进行化疗，入院后常规检测患者血常规、肝肾功能等，治疗第1 d，采用伊立替康（江苏恒瑞医药公司，国药准字H3272050）静脉滴注，180 mg/m2;第1～2 d，采用400 mg/m2四氢叶酸钙（江苏恒瑞医药公司，国药准字H1618323）400 mg/m2 5-氟尿嘧啶（山西普德药业有限公司，国药准字H3278766）静脉滴注，1次/2周。
　　1.2.2 研究组：在对照组基础上，加用贝伐珠单抗（Roche Pharma （Switzerland） Ltd，进口药品注册证号S20170035）治療，于化疗前的第1 d，采用贝伐珠单抗5 mg/kg进行静脉滴注，滴注时间需>90 min。如患者耐受性良好，可将时间缩短，1次/2周。两组均持续治疗到病情进展或药物毒性不可耐受。
　　1.3 评价指标
　　（1）近期疗效：治疗后6～8周，根据《实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST》进行疗效评断：①完全缓解（CR）：所有病灶消失;②部分缓解（PR）：从最开始的病灶直径之和减少≤30%;③：疾病进展（PD）：病灶直径之和相对增加≥20%或出现新病灶;④疾病稳定（SD）：病灶减少程度未达到PR，增加程度也未达到PD水平。有效率=CR+PR/总例数×100%;疾病控制率=CR+PR+SD/总例数×100%。（2）生存分析：随访1年，记录所有患者疾病无进展生存期（PFS）情况。（3）不良反应：参照世界卫生组织（WHO）抗癌药物急性与亚急性表现和分度标准评估不良反应情况，包括0级为无症状、Ⅰ期为轻度副反应、Ⅱ期为中度副反应、Ⅲ期为重度副反应、Ⅳ期表示威胁生命，毒副作用，包括肠道反应、高血压、骨髓抑制等情况。
　　1.4 统计学方法
　　采用SPSS 20.0软件进行数据处理，以x±s表示计量资料，组间用独立样本t检验，组内用配对样本t检验，计数资料用百分比表示，采用x2检验，存分析采用Kapalan-Meier法，行Log-rank检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
　　2 结 果
　　2.1 近期疗效
　　治疗后6～8周，研究组有效率为45.95%高于对照组20.00%，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后，研究组疾病控制率为83.78%高于对照组56.00%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
　　2.2 生存分析
　　所有患者中位随访时间为1年，无失访，患者出现疾病进展后采用局部治疗或进行二线治疗。死亡28例，病死率45.16%，包括对照组15例（60.00%），观察组13例（35.14%），组间比较差异无统计学意义（x2=3.725，P=0.054）。其中对照组中位PFS为7.89[95%CI（6.726，9.055）]个月，研究组中位PFS为10.49[95%CI（9.892，11.093）]个月，差异有统计学意义（x2=14.101，P=0.000）。见图1。 　　2.3 不良反应
　　本研究中，两组不良反应主要以Ⅰ～Ⅱ级为主，Ⅲ～Ⅳ级不良反应相对较少。两组不良反应情况对比，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
　　图1 化疗方案与联合方案无进展生存曲线
　　3 讨 论
　　FOLFIRI化疗方案是一线治疗转移性结直肠癌较为常用的治疗手段，其中伊立替康、四氢叶酸钙、5-氟尿嘧啶是药物常用的药物，其中伊立替康是细胞毒类药物，属于拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，伊立替康及其活性代谢物（SN-38）可与拓扑异构酶I-DNA复合物向结合，从而阻止拓扑异构酶I修复DNA缺口，最终导致细胞死亡，且与其他类型抗肿瘤药物无交叉耐药性，具有相加或协同细胞毒作用;5-氟尿嘧啶经过酶转化为5-氟尿嘧啶核苷酸而具有抗肿瘤活性，可抑制DNA合成，最终导致肿瘤细胞死亡;四氢叶酸钙主要用于高剂量甲氨喋呤等叶酸拮抗剂的解救，可抑制DNA合成[4-7]。
　　在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发展的关键性驱动因素，当肿瘤直径≥2 mm时，其存活与生长需要独立的血液供应，当肿瘤血管生成可为肿瘤细胞提供血氧，从而导致肿瘤不断发展、转移[8-9]。由于肿瘤血管系统结构异常，有效的药物无法到达肿瘤组织，因此无法抑制肿瘤的发展与转移。而血管的生成关键调节因素是血管内皮生长因子（VEGF）和其受体的相互作用，高水平VEGF预后不佳[10]。贝伐珠单抗是充足人源化血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体，通过与VEGFR相结合，使VEGF失去生物活性，从而减少肿瘤血管形成，有效抑制肿瘤的生长，减少肿瘤血供、氧供和其他营养物质的供应，降低现存血管通透性，从而达到抑制肿瘤生长的目的[11-12]。贝伐珠单抗是首个被批准用于肿瘤治疗的抗VEGF药物，目前主要用于治疗实体肿瘤，如转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌等[13]。贝伐珠单抗与大部分化疗药物不同，作用于肿瘤微环境，通过与VEGF特异性结合，发挥其作用，很少出现获得性耐药，在化疗的同时可延长患者生存，具有靶向性强、特异性高、毒副作用低的特点[14-15]。本研究结果显示，治疗后6～8周，研究组有效率、疾病控制率均高于对照组;所有患者中位随访时间为1年，无失访，患者出现疾病进展后采用局部治疗或进行二线治疗，其中对照组中位PFS为7.89[95%CI（6.726，9.055）]个月，研究组中位PFS为10.49[95%CI（9.892，11.093）]个月，研究组中位PFS较长，且两组不良反应主要以Ⅰ～Ⅱ级为主，Ⅲ～Ⅳ级不良反应相对较少，两组不良反应无明显差异，表明转移性结直肠癌患者采用贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗可提高近期疗效，延长中位PFS，且不会增加不良反应情况。
　　综上所述，贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌可提高临床疗效及疾病控制率，延长患者的中位无疾病进展时间，且联合方案不会增加患者的不良反应发生情况。
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　　本文编辑：董 京
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