问荆合剂联合非布司他治疗湿热蕴结型痛风的临床疗效研究

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　　 【摘 要】目的：观察问荆合剂联合小剂量非布司他治疗湿热蕴结型痛风的临床疗效和不良反应，寻求低成本治疗痛风的有效方案。方法：采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照的方法，将符合纳入标准的72例湿热蕴结型痛风患者随机分为治疗组和对照组，每组36例。治疗组给予问荆合剂及小剂量非布司他，对照组给予大剂量非布司他。2组均以12周为1个疗程。观察并评价2组患者的临床疗效和安全性。结果：治疗后，2组血尿酸水平、中医证候总积分较治疗前均有改善，差异有统计学意义（P < 0.05）;2组尿酸达标疗效评价显示，总有效率差异无统计学意义（P > 0.05）;2组中医证候疗效评价比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;2组急性发作频率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;2组痛风石变小例数比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。整个随访期间，2组患者的不良反应发生率和严重不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。结论：问荆合剂联合小剂量非布司他可有效降低血尿酸，对于湿热蕴结型痛风的治疗与大剂量非布司他单药疗效相当，安全性良好，且节约治疗成本。
　　 【关键词】 痛风性关节炎;问荆合剂;非布司他;湿热蕴结型;临床疗效
　　 【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical efficacy and adverse reactions of Wenjing mixture combined with low-dose Febuxostat in the treatment of gout with damp-heat accumulation in order to seek an effective treatment scheme with low cost for gout.Methods：Seventy-two gout with damp-heat accumulation patients were randomly divided into a treatment group and a control group with 36 cases in each.The treatment group was treated with Wenjing mixture and low-dose Febuxostat，while the control group was treated with high-dose of it.Both groups were treated for 12 weeks as a course.The clinical efficacy and safety of the two groups were observed and evaluated.Results：After treatment，the level of serum uric acid and the total score of TCM syndrome in the two groups were improved，and the difference was statistically significant（P < 0.05）.After treatment，there was no statistical significance in the evaluation of the effect of reaching the standard of uric acid in the two groups（P > 0.05）.After treatment，there was no statistical significance in the evaluation of TCM syndrome in the two groups（P > 0.05）.There was no significant difference between the two groups in the frequency of acute attack（P > 0.05）.There was no significant difference between the two groups in the number of small cases of gouty stone after treatment（P > 0.05）.During the whole follow-up period，there was no significant difference in the incidence of adverse reactions and serious adverse reactions between the two groups（P > 0.05）.Conclusion：The combination of Wenjing mixture and low-dose Febuxostat can effectively reduce the blood uric acid.It's clinical effect for gout with damp-heat accumulation is equivalent to that with high-dose Febuxostat alone，safe and economical.
　　 【Keywords】 gouty arthritis;Wenjing mixture;Febuxostat;damp-heat accumulation;clinical effect
　　 痛風性关节炎是最常见的炎症性关节炎[1]，主要是由于长期的嘌呤代谢障碍和（或）血尿酸增高引起。本病临床表现包括特征性的急性关节炎发作，关节及其他身体组织中的尿酸钠结晶（MSU）沉积，慢性关节损害，痛风石形成，潜在肾功能损害[2]。本病病程漫长，后期常并发心脑血管疾病以及慢性肾脏疾病等，严重威胁人类健康。通过长期临床观察发现，在痛风缓解期，湿热蕴结证较为常见。问荆合剂是上海市光华中西医结合医院自行研制的治疗湿热痹阻型痹病的口服制剂，基于以上情况，笔者开展研究验证问荆合剂联合小剂量非布司他片治疗缓解期湿热蕴结型痛风的有效性和安全性，现总结报告如下。 　　1 临床资料
　　 收集2016年5月至2017年5月在上海市光华中西医结合医院、上海中医药大学附属市中医医院、上海中医药大学附属龙华医院、上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院、绵阳市中医医院5个试验中心就诊的门诊和住院痛风性关节炎缓解期患者72例，分为治疗组和对照组，每组36例。按患者就诊的先后顺序编号，采用DAS临床试验中央随机系统申请随机号和配发药物，各中心竞争入组。所有患者均符合1977年美国风湿病学会（ACR）分类标准规定的原发性痛风性关节炎诊断标准及中华人民共和国中医药行业标准《中医病证诊断疗效标准》（ZY/T001.1—94）“湿热蕴结证”痛风辨病辨证标准。本研究经伦理委员会批准，所有患者均同意参加本研究，并签署知情同意书。
　　2 方 法
　　2.1 治疗方法 治疗组给予问荆合剂（广东一方制药有限公司，生产批号J1601001/J1601003，规格8.3 g），每日8.3 g，口服;非布司他片（江苏万邦药业，生产批号1602711/151001，规格40 mg），每次40 mg，隔日1次，口服;非布司他片模拟剂（江苏万邦药业，生产批号1602711/151001，规格40 mg），每次40 mg，隔日1次，口服。（非布司他片与非布司他片模拟剂交叉服用）對照组给予问荆合剂模拟剂（广东一方制药有限公司，生产批号J1601001/J1601003，规格8.3 g），每日8.3 g，口服;非布司他片（江苏万邦药业，生产批号1602711/151001，规格40 mg），每次40 mg，每日1次，口服。
　　 随访时间：洗脱期（-2周-0 d）、基线期（0 d）、治疗期1（2周±3 d）、治疗期2（4周±3 d）、治疗期3（8周±3 d）、治疗期4（12周±3 d）。
　　2.2 观察指标 ①姓名、性别、年龄、身高、体质量、体温、静息心率、呼吸、休息10 min后的血压（收缩压、舒张压）、婚姻史、用药史、患病史。②每次随访血清尿酸浓度值。③每次随访中医证候评分：将患者的主要症状（关节压痛、关节红肿、关节发热、关节活动受限）按照无、轻、中、重分别计0，2，4，6分，次要症状（发热、口渴、心烦不安、小便黄）按照无、轻、中、重分别计0，1，2，3分，舌脉象按照有无分别计0，1分。最后计算总分（主要症状积分 + 次要症状积分 + 舌脉象积分）。④2次随访期间急性关节炎发作次数（痛风的目标治疗中降低尿酸等实验室指标，减少急性发作次数也是临床有效治疗必不可少的依据）。⑤B超下监测治疗12周时与基线值相比痛风石变小患者的例数。⑥血常规，尿常规，肝肾功能，心电图检查，X线胸片，B超（肾脏、输尿管、膀胱）。
　　2.3 评价方法 ①尿酸达标疗效按照《中药新药临床研究指导原则》（试行）标准。显效：治疗后血尿酸降至≤6.0 mg·dL-1或较治前下降≥30%。
　　有效：治疗后血尿酸下降至 > 6.0～7.0 mg·dL-1或较治疗前下降15%～ < 30%。无效：治疗后血尿酸仍 > 7.0 mg·dL-1且较治前下降 < 15%。②中医证候疗效评价按照卫生部2002年制定颁布的《中药新药临床研究指导原则》标准。临床控制：中医证候总评分减少≥95%。显效：中医证候总评分减少70%～ < 95%。有效：中医证候总评分减少30%～ < 70%。无效：中医证候总评分减少 < 30%。③比较2组12周治疗期间痛风发作的次数。④B超下监测治疗12周时与基线值相比痛风石变小患者的例数。⑤计算整个试验过程不良反应的发生率。
　　2.4 统计学方法 采用SAS 9.4软件进行统计分析。计量资料以表示，采用t检验;计数资料采用χ2检验或Fisher精确概率法;所有的统计检验均采用双侧检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
　　3 结 果
　　3.1 基本资料 本研究共入组72例，57例患者完成临床研究，其中治疗组30例，对照组27例。治疗组6例、对照组9例入组后因患者自行终止、不良反应、加用禁用药物、依从性差或者其他不适宜继续进行研究的原因终止试验。2组患者在性别、年龄、发病年龄、体质量指数（BMI）、生命体征、病程、饮酒史、既往病史及伴随疾病等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。
　　3.2 疗效评价
　　3.2.1 2组患者治疗前后血清尿酸水平比较 2组患者血清尿酸水平在各治疗期后分别与治疗前组内比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。2组患者血尿酸水平各治疗期同期比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
　　3.2.2 2组患者尿酸达标疗效评价比较 2组患者经过12周治疗后，尿酸达标疗效评价比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。
　　3.2.3 2组患者中医证候疗效评价比较 2组患者中医证候总积分在各治疗期后分别与治疗前组内比较，差异有统计学意义（P < 0.05）;2组患者中医证候总积分在各治疗期同期比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。2组患者经过12周治疗后，中医证候疗效评价比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4、表5。
　　3.2.4 2组患者急性痛风发作频率比较 2组患者在各治疗期期间急性痛风发作频率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表6。
　　3.2.5 2组患者痛风石变化比较 2组患者经2周、12周治疗后痛风石变小的例数比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表7。
　　3.3 安全性评价 在整个随访期间，治疗组发生不良反应10例，发生率为27.78%;对照组发生不良反应14例，发生率为38.89%。2组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。其中肝胆系统不良反应最为突出，2组发生率均> 10%，其次为肾损害、胃肠道不良反应等。 　　3.4 经济性评价 据上海市光华中西医结合医院中药价格计算，问荆合剂20.3元·（500 mL）-1，按照每日60 mL来算，则每日2.9元。非布司他40 mg（1片）市场价14.4元人民币。治疗组每日10.1元，对照组每日14.4元，可计算出疗效可观且安全性高的中西医结合治疗方案，每日约可节约花费14.4-10.1 = 4.3元。1年节省1569.5元。
　　4 讨 论
　　 随着经济的发展，痛风已经成为临床常见病、多发病。在发展中国家，痛风的患病率估计达到2%～4%，并且呈逐年上升趋势。非布司他是近40年来第一个被FDA批准用于痛风治疗的药物[3]。与别嘌醇相比，非布司他作用机制独特，对氧化型和还原型黄嘌呤氧化酶均有强大抑制作用;其药代动力学优化，可通过肝脏和肾脏双通道代谢;安全性升级，不良反应更小[4-6]。但目前国内上市的非布司他片剂价格稍高，加重了很多患者的经济负担，限制了部分患者的治疗诉求。而近年来中医药的发展不仅取得了良好的疗效，安全性高，而且价格低廉，容易被长期服药的患者接受，尤其是对于缓解期患者。所以，临床如何发挥中西医综合治疗优势，开发中药或中药复方联合小剂量非布司他，提高非布司他的生物利用度，兼顾安全性的同时提高药效，降低医疗费用，是目前临床治疗痛风的热门研究方向。
　　 目前，多数医家认为，痛风患者嗜食辛辣肥甘厚味，导致脾胃功能受损，湿邪内生，蕴久而化热，从而引发局部关节红肿热痛，或兼有发热、恶风、口渴、烦闷不安或头痛汗出，小便短黄，舌红，苔黄或黄腻，脉弦滑数等症。一项对203例痛风患者的中医证候特点研究分析显示，出现频率最高的中医证型是湿热蕴结型，占38.42%[7]。在痛风的临床治疗中当以清热祛湿、通络止痛为主。
　　 本研究所用的问荆合剂颗粒剂由问荆合剂转化而来，“问荆”取其清热解毒消肿之意，是名老中医陈之才教授自行研制的治疗湿热痹阻型痹病的口服制剂（沪药制字Z05020228）。本方由白毛藤20 g、菝葜20 g、小青草10 g、两面针10 g、蒲公英30 g、木贼草20 g、蛇莓10 g、炙麻黄10 g、墨旱莲15 g、女贞子15 g组成。方中白毛藤清热解毒，祛风通络，为君药。菝葜祛湿利尿，消腫止痛;小青草清热解毒，消肿止痛，入经络而祛经络之邪，通痹止痛;两面针行气活血，散瘀止痛;蒲公英清热解毒，消肿散瘀;四者共为臣药。佐以木贼草甘能和中缓急，苦降泻火，有疏风清热之效;蛇莓清热解毒，活血消肿。使药炙麻黄发散外邪，使邪气从外而解;二至丸（墨旱莲、女贞子）补虚损，暖腰膝，壮筋骨，滋阴止血。全方散中有收，泻中有补，标本兼治，共奏清热解毒、消肿利湿、通络止痛之效。现代药理学研究表明，方中各味药多含有生物碱、黄酮类、皂苷类、氨基酸类、甾体类、香豆素醚类、三萜类等。体外研究结果显示，黄酮类、生物碱、香豆素可以抑制黄嘌呤氧化酶，从而发挥降尿酸作用，且三萜类可通过抗炎作用预防缓解期痛风的急性发作[8]。此外，动物研究表明，生物碱能抑制尿酸生成，酚类、黄酮类化合物具有双重作用，不仅能抑制尿酸形成，还可促进尿酸排泄，从源头和出口共同发挥作用[9]。二至丸中女贞子、墨旱莲共有39个不同的保肝活性成分对不同的基因靶点进行调控，从而作用于不同的通路，协同配伍保护肝功能[10]。
　　 问荆合剂的前期研究也充分说明了其在炎症控制和免疫调节方面的优势：与单纯西药治疗湿热痹阻型类风湿关节炎相比，问荆合剂联合西药能提高临床疗效，减少不良反应[11];大剂量问荆合剂不仅可以明显延长小鼠对热刺激的痛阈值，而且可以明显降低二甲苯所致小鼠耳肿胀度和降低角叉菜胶致炎后大鼠足肿胀率并可明显减轻冰醋酸致小鼠扭体的次数[12];问荆合剂治疗湿热痹阻型膝骨关节炎临床疗效优于双氯芬酸钠[13]。问荆合剂对Ⅱ型胶原诱导大鼠关节炎模型实验结果显示，问荆合剂能减轻模型大鼠的白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α水平，提示其能调节炎症细胞分泌因子的水平，从而减轻类风湿关节炎关节滑膜的炎症[14]。
　　 问荆合剂主要通过多靶点作用降低血尿酸水平，其治疗周期较非布司他长，降尿酸幅度比非布司他小。并且由于收集的样本量不大，入组的72例患者最终完成的仅57例;本次试验周期为12周，中医证候评分中主要症状为关节压痛、关节红肿、关节发热、关节活动受限，单用非布司他临床疗效评分仍有显现，而对于中医药的疗效观察可能需要更长时间的评价。整个随访期间的不良反应经临床医生判定均为轻度，属于药物一般常见不良反应，无需特殊处理，故认为安全性良好。
　　 综上所述，问荆合剂组方中的各味中药药理作用主要为抗炎镇痛，调节代谢，保肝降酶。此外，虽然非布司他可以有效地降尿酸，但是在痛风急性发作期不建议使用。而本研究中的问荆合剂在患者急性痛风发作期间也可以使用，且可有效抗炎镇痛，适用范围更广。
　　 由此也可以说明中医药在临床治疗上的优势，可以通过辨证组方灵活地针对疾病特点进行调整用药，甚至可以根据每个患者的不同特点更个性化地治疗;同时，还可以规避一些西药的诸多不良反应，达到安全且有效的辨证论治。从经济学效益考虑，中药也相对廉价，能够减轻患者的经济负担。可见，中医药的正确使用可以做到疗效、安全、经济等齐头并进。
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　　收稿日期：2019-12-01;修回日期：2020-03-30
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