哺乳动物自噬的调控因素
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作者:齐心思
摘 要：自噬对于哺乳动物来说是保证机体正常运行的重要过程，其工作机理是通过溶酶体对老旧细胞以及多余蛋白质的降解从而使细胞能够正常代谢，从而使机体内部运转达到平衡。哺乳动物的自噬可以分为大自噬、小自噬、分子伴侣介导的自噬三种，而且其发生过程的分子机制都较为复杂。本文通过相关资料对哺乳动物自噬的相关调控因素进行罗列综述，以便参考。
关键词：哺乳动物;自噬;调控因素
1 绪论
自噬过程的本质就是溶酶体对错误、多余的蛋白质以及老旧、受损的细胞器进行充分的降解。细胞内的自噬过程分为大自噬、小自噬、分子伴侣介导的自噬三种，本文主要研究的是哺乳动物中最常见的自噬过程——大自噬。自噬过程会收到多种调控因素的影响，比较常见的原因有：DNA损伤、缺氧、缺乏生长因子等。自噬过程的主要作用有提供生物大分子和能量、消除细胞内的有害物质，从而保证细胞内部的正常运转以及内环境的稳定。自噬是能够影响生物机体生理和病理过程的重要因素，通常情况下是一种保护机制。重要的是，细胞对于癌症发展的各个阶段都有着极大的影响，癌症初期时，通过分解细胞内的有害蛋白质起到对癌症的抑制作用;在癌症的发展过程中，自噬过程所分解的生物大分子和能量即为肿瘤发展所用，同时抵御治疗过程中的药物正常发挥作用，促进肿瘤的发展。自噬除了在哺乳动物体内起降解作用，同时影响哺乳动物的分泌过程。
2 自噬的调控因素
2.1 营养和生长因子缺乏
此因素对于自噬过程的主要影响途径是影响两种信号（mTORC1和5′-腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK））的传导过程。正常情况下通过mTORC1对各种上游营养途径的整合、调控等，从而达到对细胞增殖、存活、生长、代谢过程的控制。mTORC1被氨基酸激活的过程中会有中间产物hVps34的产生。结节性硬化症复合物1以及结节性硬化症复合物2形成的TSC1/2能够影响mTORC1的激活过程，当生长因子不够时不能对该复合物起到很好的抑制作用，从而影响自噬过程的信号激活。
AMPK是能够对能量起到调控作用的感受能量变化的重要物质。细胞内葡萄糖不能满足正常使用时会激活AMPK从而引起自噬上调。是因为当能量较低的时候，AMP/ATP之间的比率上升，影响细胞的自噬过程。
此外，营养和生长因子缺乏的情况下的自噬和转录水平有密切的关系。当细胞能量较为缺乏时，会加强自噬过程中基因的表达水平以及溶酶体基因的表达。同时在饥饿条件下，PPARα（能够促进自噬的受体）和FXR（对自噬起抑制作用）会竞争启动子的位点对自噬过程进行调节。
2.2 低氧
低氧环境下会对自噬过程起到上调作用。在条件下会促进蛋白3（BNIP3）和BNIP3样蛋白（BNIP3L）的表达而对自噬过程起促进作用。同时，低氧环境能够影响到AMPK（中心压力感受器）对mTOR的负向调节的过程，从而对自噬过程产生影响。
2.3 氧化应激
氧化应激调控因素对自噬过程的调控主要通过常见的具有高反应的含氧活性介质，例如超氧阴离子（O2）、过氧化氢（H2O2）、羟自由基（HO）、一氧化氮（NO）等，这几种活性介质对自噬过程的作用机制各有不同。H2O2是对mAtg4活性位点的81位半胱氨酸残基进行氧化从而使其失去活性，从而达到阻断mAtg4吞噬小泡膜上的LC3的脂化过程的目的。氧化应激反应能够激活JNKs与cJun-N端的结合，从而上调Beclin1的表达水平。
2.4 內质网应激
内质网应激对自噬过程的调节作用是通过影响未折叠蛋白反应等过程来实现的。在内质网中积累了较多未折叠蛋白时，会激活UPR效应分子蛋白激酶R样内质网激酶，进一步的引发自噬相关蛋白的产生，从而上调自噬过程。内质网应激反应中对自噬的调控还可以是肌醇必须酶1（IRE1）对JNK信号通路的激活，诱发胞浆内钙离子含量的增加，激发AMPK，进一步上调自噬水平。
2.5 DNA损伤
常见的引发DNA损伤的过程有化学治疗剂、紫外线辐射、电离辐射等，这些都是对自噬过程的调控因素。DNA损伤会直接触发肿瘤抑制因子的活性，致使抑制因子p53转录水平的上调以及自噬相关基因的表达，相关基因包括有编码溶酶体蛋白损伤相关自噬调节蛋白（DRAM）以及一些核心Atgs。
2.6 电离辐射
IR是临床医疗中治疗恶性肿瘤的常见手段，经查阅资料发现IR对于哺乳动物的细胞自噬有诱导作用。通常情况下，自噬是细胞自身的一种保护机制，在细胞中加入自噬抑制剂或者其他对细胞自噬有抑制作用的药物或基因等会提高放疗时的敏感性。但是，在某些细胞系中，诱发其自噬作用同样能够提升对放疗的敏感程度，该情况下细胞的自噬就不再是一种保护作用，而是同细胞毒素一样了。
2.7 免疫系统的激活
自噬过程与免疫过程是息息相关的，相关免疫分子以及其他免疫过程例如：抗菌免疫防御、炎症、获得性免疫等都会对免疫有调节作用。有相当一部分的自噬调节介质已经被证明了，例如Toll样受体、白介素1β、白介素-6、干扰素等。同时被证明的自噬抑制剂有白介素10、白介素13，通常情况下白介素-4对自噬过程是有抑制作用的，但是近期有研究表明，它能够对B细胞的自噬过程起到诱导作用。
2.8 抑癌基因p53
通常情况下，抑癌基因p53分布在细胞质和核内。核内抑癌基因的作用是作用于自噬过程中多个相关基因的转录，或者是通过参与到mTORC1的调节从而上调自噬水平。细胞质抑癌基因发挥作用的过程是抑制mTORC1的活性，从而达到抑制自噬过程的目的。
2.9 表现遗传修饰和信使RNA沉默
除了上述能够影响自噬过程的调控因素外，遗传基因和mRNA对自噬过程同样有介导作用。相关资料显示，自噬过程中，组蛋白第16位赖氨酸乙酰化表达下调与自噬基因的表达降低有一定的关系。
3 小结与展望
细胞自噬是一个保守的过程，细胞自噬对于维持细胞内部平衡稳定的内环境有极大的影响作用，与某些病理过程息息相关。目前相关领域对于细胞自噬的过程及作用了解也更加深入，对细胞的自噬进行详细的研究可以对免疫性疾病起到预防和控制的作用，在细胞自噬的研究方面要对其作用机制以及调控方式进行更为深入的了解。
参考文献：
[1]刘文玲，贺修胜.哺乳动物自噬的调控因素[J].中南医学科学杂志，2019，47（03）：333-336.
*通讯作者：黄华，北京工业大学。
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