蕲蛇酶注射液治疗脑梗死的系统评价和Meta分析

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　　【摘要】目的 系統评价蕲蛇酶注射液治疗脑梗死的有效性和安全性。方法 检索中国知网、中国生物医学文献数据库、重庆维普中文科技期刊数据库、万方数据库、EMbase、PubMed、Cochrane Library等数据库，检索时限为建库至2019年7月1日，收集蕲蛇酶注射液治疗脑梗死的随机对照试验（RCT）。由两名研究者独立筛选文献，进行数据提取、偏倚风险和质量评估，采用RevMan 5.3软件对纳入的文献进行数据的Meta分析。结果 共纳入10篇文献，样本总量为992例，试验组512例，对照组480例，纳入研究总体质量不高。Meta分析结果显示：蕲蛇酶+常规治疗脑梗死在总有效率上优于常规治疗（OR=3.88，95%CI[2.52～5.97]，P<0.00001）;蕲蛇酶+常规治疗脑梗死在NIHSS评价方面优于常规治疗（MD=4.03，95%C[I3.04～5.02]，P<0.00001）;蕲蛇酶+常规治疗在Barthel指数方面优于常规治疗（MD=20.52，95%CI[13，37～27.68]，P<0.00001）;纳入研究报告的不良反应均为轻度不良反应（OR=1.42，95%C[I 0.76～2.67]，P=0.27），停药进行对症处理后均好转。结论 蕲蛇酶联合常规治疗脑梗死具有一定的疗效，且不良反应较少，应用较为安全。但鉴于其纳入研究证据质量等级不高，对结论的可靠性会造成影响，应谨慎使用研究结论;且研究结论仍需大样本、多中心、设计科学严谨、高质量的随机对照试验加以验证蕲蛇酶注射液治疗脑梗死的疗效和安性。
　　【关键词】蕲蛇酶注射液;脑梗死;系统评价;Meta分析
　　【中图分类号】R743.33 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.16..05
　　Systematic review and Meta-analysis on randomized controlled trials on effectiveness and safety of aconiase Injection in treatment of cerebral infarction
　　QIAO Rui-ying
　　（Fujian Funeng Group General Hospital，Fujian Fuzhou 350025，China）
　　【Abstract】Objective To evaluate the efficacy and safety of python enzyme injection in the treatment of cerebral infarction.Methods Search the database of China Knowledge Network，China Biomedical Literature Database，Chongqing Weipu Chinese Science and Technology Journal Database，Wanfang Database，EMbase，PubMed，Cochrane Library，etc.The search time limit is to build the library until July 1，2019，collecting venom enzymes.A randomized controlled trial（RCT）of injections for the treatment of cerebral infarction.The literature was independently screened by two investigators for data extraction，risk of bias，and quality assessment.Meta-analysis of the included literature was performed using RevMan 5.3 software.Results A total of 10 articles were included.The total sample size was 992，the experimental group was 512，and the control group was 480.The overall quality of the included study was not high.Meta-analysis showed that python enzyme+conventional treatment of cerebral infarction was superior to conventional treatment in total effective rate（OR=3.88，95%CI[2.52～5.97]，P<0.00001）;python enzyme+conventional treatment of cerebral infarction NIHSS evaluation was superior to conventional treatment（MD=4.03，95%CI[3.04～5.02]，P<0.00001）;python enzyme+conventional treatment was superior to conventional treatment in Barthel index（MD=20.52，95%CI[13]，37～27.68]，P<0.00001）;all adverse reactions included in the study were mild adverse reactions（OR=1.42，95%CI[0.76～2.67]，P=0.27），and all of them improved after symptomatic treatment..Conclusion Aphid enzyme combined with conventional treatment of cerebral infarction has certain curative effect，and has fewer adverse reactions and is safer to apply.However，in view of the fact that the quality of the evidence included in the study is not high，the reliability of the conclusion will be affected.The research conclusions should be used cautiously;and the conclusions of the study still need to be verified by large-sample，multi-center，scientifically rigorous，high-quality randomized controlled trials.The efficacy and safety of snake enzyme injection in the treatment of cerebral infarction. 　　【Key words】Python enzyme injection;Cerebral infarction;Systematic evaluation;Meta-analysis
　　脑梗死（cerebral infarction，CI）又称为缺血性脑卒中，是指由于各种原因引起脑部血液供应障碍，严重损伤了脑组织，处于坏死、缺氧缺血状态，出现相应的神经组织损伤的临床常见心脑血管疾病[1-2]。国内外研究表明[3-4]，脑卒中已成为60岁以上人群的3大死因之一，我国每年有160万人因脑卒中而死亡，具有高致死率和致残率的特点，约有50%的中风患者梗死后导致血液供应障碍，引起了大脑的记忆损害、认知和行为功能障碍，严重影响了患者和其家属的生活质量[5]。对于此，探究脑梗塞临床有效治疗及康复方法成为了临床研究的重点课题。
　　目前，脑梗死临床上的西药常规疗法主要从溶栓、抗凝、抗血小板聚集、调节血压、血糖和血脂、神经保护、康复训练及心理治疗、改善脑循环等方面着手[6]。而大量研究显示[7-8]，具有活血化瘀功能的中药注射剂对于治疗脑梗死能够产生良好的效果，且蕲蛇酶为尖吻蝮蛇毒中分离纯化的凝血样酶，在体内主要发挥去纤维蛋白、抗凝的作用，静脉注射蕲蛇酶能够增强纤溶活性和溶栓能力，并具有脑保护作用，对于抑制神经细胞凋亡额抑制血栓形成具有重要作用，因而蕲蛇
　　酶注射液已广泛应用于脑梗死患者的治疗之中。因而本研究利用Meta分析方法，选择总有效率、NIHSS评分、Barthrl指数为评价指标，对国内外相关研究文献进行综合分析，以明确蕲蛇酶注射液治疗脑梗死的临床有效性，科学指导临床治疗，促使患者早日康复。
　　1 资料与方法
　　1.1 研究方法
　　1.1.1 纳入标准
　　①研究类型：随机抽取截止2019年7月底国内外关于蕲蛇酶注射液治疗脑梗死有关临床研究;②研究对象：满足最新版《脑血管疾病临床诊断标准》[9]、医学组织颁布的《缺血性脑卒中诊断标准》[10]诊，对年龄未有限制;③语种：中文或者英文;④干预措施：对照组接受西药治疗，试验组在这一基础上再使用蕲蛇酶注射液;⑤结局指标：临床总有效率、不良反应为临床主要观察指标;卒中量表（NIHSS）评分、Barthel指数为次要观察指标。
　　1.1.2 排除标准
　　①诊断不明、数据不全或重复发表者;②学位论文、职称论文、个案总结、研究进展类论文等;③治疗方法错误;④没有进行分组对比实验、临床设计不科学;⑤诊断参照标准不科学，同时临床疗效评价标准不全面等研究;⑥严重的肝肾功能障碍者。
　　1.2 文献检索
　　检索CNKI、CBM、WANFANG、VIP、PubMed、EMbase等常见的数据库;检索时间从该数据库建立之日到2019年7月底，英文库则根据主题词进行检索，例如，
　　“aconiase injection”“aconiase”“cerebral infarction”“Randomized Controlled Trial”，中文检索词为“蕲蛇酶”“蕲蛇酶注射液”“脑梗死”“脑梗塞”“脑栓塞”“脑栓塞”“脑血栓”“随机对照试验”。
　　1.3 資料提取和质量评价
　　由两名评价者依照纳入标准和排除标准在阅读文献题目和摘要后进行交叉讨论核对，如有争议则通过与第三名评论员讨论评定，重点统计研究对象、分组方法、纳入标准、两组不同干预方法、治疗效果、不良反应等信息。基于Cochrane Handbook 5.1[11]对所收集的文献进行风险与质量评价，应从如下几方面着手：随机序列的出现、受试者盲选方法、收集收据的完整性、报告总结误差等，以此来为依据判断分析所收集文献的“偏倚风险”情况。
　　1.4 统计学方法
　　采取Review Manager 5.3对数据进行统计。以I2对所选取文献的特异性进行检验，以OR表示二分类变量有关资料，以MD表示连续型变量资料，以CI表示各种效应，当P>0.1，I2≤50%时，反映了相关研究结果之间异质性较低，通过固定效应模型;反之，则需要接受随机效应模型验证。采取漏斗图（funnel plot）对潜在的发表偏倚进行分析与评价。
　　2 结 果
　　2.1 文献检索及筛选流程及结果
　　初步检索得690篇文献，剔除重复文献后获得219篇。按照纳入与排除标准进行筛选，阅读题目和摘要后动物实验、文献综述、会议论文个案报道后获得190
　　篇文献;阅读全文后剔除回顾性研究 3 篇、非随机对照实验132篇、干预措施不符45篇。最终共纳入10篇随机对照试验文献，均为中文文献，样本总量为992例，其中试验组512例，对照组480例。文献筛选流程见图1，纳入研究基本信息见表1。
　　2.2 纳入研究质量评价
　　①随机序列产生方法：翁碧海[12]、刘振伦[15]、陈中杰[16]、马建芳[17]、李月红[18]、张书宁[19]、毛祖湘[20]、杨芳[21]使用的随机方法为仅描述为随机，故评为“风险未知”。云孝慧[14]使用随机数字表法，采用了恰当的随机方法，故评为“低风险”;王君富[13]使用的随机方法为奇偶顺序，随机方法不当，故评为“高风险”。
　　②分配隐藏：所选取的试验对象都是一种隐藏分配方式，属于“风险未知”类。
　　③对研究对象、治疗方案实施者采用盲法：全部试验活动都采取盲选方法，结果在一定程度上有所影响，所以属于 “高风险”。
　　④对结果测量者采用盲法：各种试验活动都是隐藏分配方式，所以属于“风险未知”。
　　⑤结局数据的完整性：各种研究项目中并未出现失访人员，所以属于“低风险”。
　　⑥选择性报告研究结果：各种研究结果评价标准均出现在报告中，不存在选择性报告，但是因难以获取各种研究原始计划，对是否存在选择性研究难以准确判断，所以属于“风险未知”。 　　⑦其它偏倚：重点评价基线资料的准确性。各种试验资料是否具有可比性无从考证，所以属于“风险未知”。具体见图2，图3。
　　2.3 结局指标结果分析
　　2.3.1 总有效率Meta分析
　　纳入的10项研究，8篇[12-15，18-21]文献的研究结果进行了总有效率的比较，异质性检验x2=9.64;I2=27%<50%，表明上述研究具有同质性，故采用固定效应模型进行分析。试验组与对照组的总有效率[OR=3.88;95%C（I 2.52～5.97），P<0.00001]，试验组优于对照组，说明蕲蛇酶联合常规治疗对脑梗死治疗的有效率优于单纯常规治疗，差异具有统计学意义。见图4。
　　2.3.2 NIHSS评分Meta分析
　　纳入的10项研究，共有3篇[12，16，17]报道了NIHSS评分，异质性检验x2=236.06;I2=99%>50%，表明上述研究具有异质性，故采用随机效应模型进行分析。试验组与对照组的NIHSS评分[OR=4.03;95%CI（3.04～5.02），P<0.00001]，试验组优于对照组，说明蕲蛇酶联合常规治疗对脑梗死治疗在NIHSS评分改善方面优于单纯常规治疗，差异具有统计学意义。见图5。
　　2.3.3 Barthel指数Meta分析
　　纳入的10项研究，共有2篇[16，17]报道了Barthel指数，异质性检验x2=35.06;I2=97%>50%，表明上述研究具有异质性，故采用随机效应模型进行分析。试验组与对照组的Barthel指数[OR=20.52;95%CI（13，37～27.68），P<0.00001]，试验组优于对照组，说明蕲蛇酶联合常规治疗对脑梗死治疗在 Barthel 指数改善方面优于单纯常规治疗，差异具有统计学意义。见图6。
　　2.3.4 不良反应发生情况 Meta 分析
　　纳入的10 项研究，共有4篇[12，17，18，21]报道了不良反应，异质性检验x2=2.21;I2=0%
　　<50%，表明上述研究具有同质性，故采用固定效应模型进行分析。试验组与对照组的不良反应[OR=1.42;95%CI（0.76～2.67），P=0.27]，试验组优于对照组，说明蕲蛇酶注射液无严重不良反应，安全性良好。见图7。
　　2.4 偏倚性分析
　　以纳入文献中评价总有效率作漏斗图进行分析，所选文献在图中分布对称性较差，说明可能存在小样本效应和发表偏倚，也有可能是纳入研究样本量不够所致。见图8。
　　3 讨 论
　　脑梗死属于中医“中风”范畴，病因为脏腑功能失调，正气虚弱，导致痰瘀阻滞，进而致使风火相煽，气血逆乱，上冲犯脑发为中风[22]。蕲蛇酶是指从尖吻蝮蛇包括五步蛇、蕲蛇的蛇毒中提纯的一种凝血酶样酶，约含20%～30%的糖蛋白，为抗血栓药物之一，而蕲蛇酶注射液的主要成分为蕲蛇酶、三羟甲基氨基甲烷以及氯化钠注射液制[23]。相关研究显示[24-25]，蕲蛇酶注射液对于脑梗死患者具有溶栓、抗血小板聚集、降低血浆中纤维蛋白原浓度，进而使凝血酶时间增加，从而改善血液流變学指标，促进脑部血管微循环的良性调节。裴正斌等研究表明蕲蛇酶注射液的应用可以避免脑缺血再灌注损伤的加剧，有利于改善脑神经功能和促进患者康复治疗的进程[26]。因此，蕲蛇酶对于脑梗死具有一定的治疗效果，且报告的不良反应仅为轻度的胃肠道不良反应。
　　本研究总共纳入了十个研究，对比患者一般资料差异较小（P>0.05）。其中，八篇重点研究了临床总有效率，Meta分析结果反应，选择脑梗死患者，分别接受不同的治疗方案，注射蕲蛇酶注射液的试验组临床总有效率优于对照组。治疗安全性方面，只有四篇文章进行了研究，所统计的不良反应较轻，这反映了蕲蛇酶注射液临床用药安全。
　　本研究的局限性：①本研究哪入的研究文献质量不高，样本量较小，使得本研究结果的可信度在一定程度上降低;②纳入研究绝大部分仅提及随机字样，并未描述具体随机方法，致使随机序列生成条目中大多数研究属于偏倚风险不确定的判断标准;③纳入的研究中并未提及盲法的具体实施过程，在一定程度上影响了研究结果的客观性;④所抽取的文献大多数没有对复发率进行随访调查，难以预测蕲蛇酶注射液远期治疗效果，临床疗效可信度较低;⑤研究未能进行发表偏倚定量分析，且无法排除小样本研究效应对结果的负面影响。
　　综上所述，蕲蛇酶注射液联合常规治疗治疗脑梗死在临床上的效果优于单纯常规治疗，未见严重不良反应。但由于纳入研究样本量较少、质量偏低等局限性，其结论的可靠性受到了一定程度的影响，需谨慎引用。且今后在研究设计、实施和报告上均应规范科学操作，并设计高质量、大样本、多中心的随机对照试验进一步加以验证蕲蛇酶注射液治疗脑梗死的疗效和安全性。
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