中药治疗强直性脊柱炎疗效和安全性的Meta分析

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　　 【摘 要】目的：系統评价中药治疗强直性脊柱炎的临床疗效和安全性。方法：计算机检索中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）、PubMed等数据库，检索时间为数据库建立至2019年10月，同时手工检索相关期刊，收集中药治疗强直性脊柱炎的临床随机对照试验（RCT）。根据Cochrane系统评价方法，采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果：最终纳入21篇RCT，共计1767例患者。
　　Meta分析结果显示，与口服柳氮磺吡啶的对照组比较，中药治疗强直性脊柱炎能显著提高总有效率（OR = 4.09，95%CI = [3.07，5.45]，P < 0.000 01），有效改善Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（SMD = -1.19，95%CI = [-1.49，-0.89]，P < 0.000 01）、Bath强直性脊柱炎功能指数（SMD = -0.81，95%CI = [-1.14，-0.47]，P < 0.000 01）、晨僵时间（SMD = -1.19，95%CI = [-1.79，-0.60]，P < 0.0001），降低红细胞沉降率（SMD = -0.56，95%CI = [-0.84，-0.28]，P < 0.000 1）、C-反应蛋白（SMD = -0.68，95%CI = [-0.95，-0.41]，P < 0.000 01）;且不良反应发生率（OR = 0.23，95%CI = [0.14，0.39]，P < 0.000 01）明显低于对照组。结论：中药治疗强直性脊柱炎较柳氮磺吡啶具有更优的临床疗效及安全性。由于受纳入文献质量限制，将来还需更高质量的临床随机对照试验进一步验证。
　　 【关键词】 脊柱炎，强直性;中药;柳氮磺吡啶;Meta分析
　　Meta-analysis of Efficacy and Safety of Chinese Medicine in the Treatment of Ankylosing Spondylitis
　　CAI Xin，MA Wu-kai，TANG Fang，JIANG Zong，FAN Mei，JIN Ze-xu
　　 【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Chinese medicine in the treatment of ankylosing spondylitis.Methods：The databases of CNKI，Wanfang，VIP and PubMed were searched by computer from the establishment of the database to October 2019 and at the same time，the relevant journals were manually searched to collect the randomized controlled trials（RCTs）on the treatment of ankylosing spondylitis with Chinese medicine.According to Cochrane system evaluation method，meta-analysis was conducted by software Rev Man 5.3.
　　Results：Totally，21 RCTs were included，involving 1767 patients.The results of meta-analysis showed that compared with the control group treated with sulfasalazine，Chinese medicine could significantly improve the clinical total effective rate（OR = 4.09，95%CI = [3.07，5.45]，P < 0.000 01），and effectively improved Bath disease activity index（SMD = -1.19，95%CI = [-1.49，-0.89]，P < 0.000 01），bath ankylosing spondylitis functional index（SMD = -0.81，95%CI = [-1.14，-0.47]，P < 0.000 01），time of morning stiffness（SMD = -1.19，95%CI = [-1.79，-0.60]，P < 0.000 1），and reduce the patients' red blood cell sedimentation rate（SMD = -0.56，95%CI = [-0.84，-0.28]，P < 0.000 01） and C-reactive protein（SMD = -0.68，95%CI = [-0.95，-0.41]，P < 0.000 01）.The incidence of adverse reactions（OR = 0.23，95%CI = [0.14，0.39]，P < 0.000 01）was significantly lower than that of the control group.Conclusion：Chinese medicine has better clinical efficacy and safety  than sulfasalazine in the treatment of ankylosing spondylitis.Due to the limitation of the quality of the included literature，higher quality clinical randomized controlled trials will be needed in the future. 　　 【Keywords】 spondylitis，ankylosing;Chinese medicine;sulfasalazine;Meta-analysis
　　 强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是以侵犯脊柱和骶髂等中轴关节为主，同时可累及外周关节和心、眼、肺等其他组织的慢性自身免疫性疾病[1]。AS病程较长，常隐匿起病，随着疾病发展最终引起关节纤维性、骨性强直，导致关节功能丧失，致残率极高[2]。AS尚无特效根治药物，西医治疗主要使用柳氮磺吡啶、来氟米特等，但药物不良反应较大[3]。临床运用中医药治疗AS已积累了丰富经验[4]，具有疗效确切、不良反应小等优点，应用前景较好[5-8]。当前报道中医药治疗AS的临床随机对照试验（RCT）较多，但样本量较小，研究结果对临床指导作用有限。本研究运用Meta分析法，系统评价中药治疗AS的疗效和安全性，为临床使用中药治疗AS提供循证医学证据。
　　1 资料和方法
　　1.1 检索策略 计算机检索中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）、PubMed等数据库，同时手工检索相关期刊，收集中药治疗AS的RCT文献，检索时间限定为数据库建立至2019年10月。中文检索主题词为“中药”“中医药”“强直性脊柱炎”“柳氮磺吡啶”“临床研究”等，英文检索主题词为“traditional Chinese medicine”“ankylosing spondylitis”“sulfasalazine”“Chinese herbal medicine”“randomized controlled trial”等，为保证检索的全面性，采取各主题词相互组合检索。
　　1.2 纳入标准 ①国内外公开发表的中药治疗AS的RCT;②研究对象为AS患者;③试验组单独采用中药内服治疗（剂型不限，可为汤剂、丸剂、胶囊等），对照组采用柳氮磺吡啶治疗。
　　1.3 排除标准 ①个案报道、综述、经验总结、动物实验等非RCT文献;②试验组同时服用中药、西药的文献;③对照组服用除柳氮磺吡啶以外西药的文献;④不能获得全文的文献;⑤无法提取数据的文献。
　　1.4 文獻质量评价 由2位研究者根据纳入、排除标准独立进行文献筛选，如意见不一致时，通过讨论或向相关专家咨询决定。依据Cochrane 5.1.0系统评价手册评估纳入文献偏倚风险，内容包含随机序列产生方式、是否隐藏分配方案、有无实施盲法、结局数据是否完整及有无选择性报告等。
　　1.5 资料提取 通过阅读摘要和全文对文献资料进行提取，包括第一作者及时间、随机方法、样本量、试验组和对照组干预措施、疗程等一般资料，结局指标包括总有效率、晨僵时间、Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）、Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI）、红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）及不良反应发生情况。
　　1.6 统计学方法 采用Cochrane提供的Review Man 5.3软件进行Meta分析。二分类变量资料采用比值比（OR）和95%置信区间（95%CI）表示，连续性变量资料采用标准化均数差（SMD）及95%CI表示。使用I2检验各研究结果之间有无异质性。若P > 0.10且I2≤50%，表示各研究之间不存在统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析;若P≤0.10且I2 > 50%，表明各研究间具有高度异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。当异质性过大或者无法查找数据来源时则放弃Meta分析，只作描述性分析。采用倒漏斗图分析纳入文献是否存在发表偏倚的可能。
　　2 结 果
　　2.1 文献检索结果 共检索到文献968篇，根据纳入和排除标准，经过阅读题目及摘要初筛，再次阅读全文进一步筛选，最终纳入文献21篇[6-26]，均为中文文献。文献筛选流程见图1。
　　2.2 文献特征及质量评价结果 21篇文献共包括1767例患者，其中试验组894例，对照组873例。
　　所有纳入的研究均报告了采用随机分组，其中14篇文献[6-7，10-11，15-23，26]具体描述了随机序列产生方式，包括11篇文献[6-7，10-11，15-18，20，23，26]使用了随机数字表法，1篇文献[19]按就诊先后顺序随机，1篇文献[22]按随机信封法，1篇文献[21]使用SAS软件随机，其余文献均未详细报道随机方案。纳入研究均未报告分配隐藏，未提及是否实施了盲法;仅2篇文献[20-21]报告了病例失访或退出情况。偏倚风险评价见图2，纳入文献基本特征见表1。
　　2.3 Meta分析结果
　　2.3.1 2组患者总有效率比较 21篇文献中，共有16篇[6，8-9，11-14，16-17，19-25]报道了总有效率，共1314例患者，其中试验组663例，对照组651例。各研究间不存在异质性（P = 0.67，I2 = 0%），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，2组差异有统计学意义（OR = 4.09，95%CI = [3.07，5.45]，P < 0.000 01），表明中药治疗AS的总有效率优于柳氮磺吡啶。见图3。
　　2.3.2 2组患者BASDAI评分比较 21篇文献中，共有13篇[6-8，10-12，15，18，20-21，23-24，26]报道了BASDAI评分，共1031例患者，其中试验组531例，对照组500例。各研究间存在异质性（P < 0.000 01，I2 = 79%），采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，2组差异有统计学意义（SMD = -1.19，95%CI = [-1.49，-0.89]，P < 0.000 01），表明中药治疗AS在降低BASDAI评分方面优于柳氮磺吡啶。见图4。 　　2.3.3 2组患者BASFI评分比较 21篇文献中，共有12篇[6-8，10-12，15，18，20-21，24，26]报道了BASFI评分，共971例患者，其中试验组501例，对照组470例。各研究间存在异质性（P < 0.000 01，I2 = 83%），采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，2组差异有统计学意义（SMD = -0.81，95%CI = [-1.14，-0.47]，P < 0.000 01），表明中药治疗AS在降低BASFI评分方面优于柳氮磺吡啶。见图5。
　　2.3.4 2组患者晨僵时间比较 21篇文献中，共有8篇[6，9，12-14，19，22-23]报道了晨僵时间，共703例患者，其中试验组353例，对照组350例。各研究间存在异质性（P < 0.000 01，I2 = 92%），采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，2组差异有统计学意义（SMD = -1.19，95%CI = [-1.79，-0.60]，P < 0.000 1），表明中药治疗AS在减少晨僵时间方面优于柳氮磺吡啶。见图6。
　　2.3.5 2组患者ESR比较 21篇文献中，共有17篇[6-7，9-10，12-15，17-18，20-26]报道了ESR，共1251例患者，其中试验组641例，对照组610例。各研究间存在异质性（P < 0.000 01，I2 = 83%），采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，2组差异有统计学意义（SMD = -0.56，95%CI = [-0.84，-0.28]，P < 0.000 1），表明中药治疗AS在降低ESR方面优于柳氮磺吡啶。见图7。
　　2.3.6 2组患者CRP比较 21篇文献中，共有
　　17篇[6-10，12-13，15，17-18，20-26]报道了CRP，共1271例患者，其中试验组651例，对照组620例。各研究间存在异质性，（P < 0.000 01，I2 = 81%），采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，2组差异有统计学意义（SMD = -0.68，95%CI = [-0.95，-0.41]，P < 0.000 01），表明中藥治疗AS在降低CRP方面优于柳氮磺吡啶。见图8。
　　2.3.7 2组患者不良反应比较 21篇文献中，共有12篇[6，9-12，14，16，20-24]报道了不良反应发生情况，共811例患者，其中试验组411例，对照组400例。各研究间不存在异质性（P = 0.15，I2 = 30%），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，2组差异有统计学意义（OR = 4.09，95%CI = [3.07，5.45]，P < 0.000 01]，表明中药治疗AS的不良反应发生率显著低于柳氮磺吡啶。见图9。
　　2.4 敏感性分析 根据中药治疗AS的Meta分析结果，采用逐一单个剔除的方法对主要结局指标进行敏感性分析，结果显示，各项结局指标未发生显著变化，说明所得结果较可靠。
　　2.5 发表偏倚评价 对总有效率进行发表性偏倚分析，漏斗图提示存在一定的发表偏倚，可能与疗程差异有关。见图10。
　　3 讨 论
　　 本研究纳入21篇文献，共1767例患者，1个疗程1～6个月。研究结果提示，单独使用中药治疗AS与柳氮磺吡啶相比，不仅能显著提升临床总有效率，而且能显著改善BASDAI、BASFI、中医证候评分，减少晨僵时间，缩短指地距，增加胸廓活动度，降低ESR、CRP水平，同时不良反应发生率明显低于柳氮磺吡啶。
　　 AS属中医学“肾痹”“大偻”“骨痹”等范畴。中医学认为，人体先天禀赋不足，肾气亏损，督脉失养，在此基础上风寒湿邪入侵，痹阻督脉、内舍于肾，经气不畅内外合邪而发病，骨痹不已，久病入络而形成血瘀，属本虚标实[27]。纳入研究多使用补肾强督、强筋健骨、祛风除湿及活血化瘀类方药，能够取得较好的临床疗效，在临床实践中应结合具体情况，辨证论治。
　　 本次Meta分析的优势在于纳入研究均为RCT，首次系统评价了中药对比柳氮磺吡啶治疗AS的有效性和安全性，纳入分析的结局指标较为全面。然而也存在一定的局限性：①所纳入的
　　21篇文献虽均为RCT，但仅有14篇具体描述了随机分配方案的产生过程，所有文献均未提及盲法的实施和分配方案隐藏情况等，文献提供的方法学信息相对欠缺;②各研究间疗程差异较大，可能造成发表偏倚;③中药作为传统中医学的重要组成部分，研究其治疗AS的临床试验大多在中国进行，因此本研究纳入的文献均来自国内，存在一定程度上的局限性。
　　 综上所述，运用中药治疗AS优于单纯使用柳氮磺吡啶，本次Meta分析为临床治疗AS提供了新的参考证据。但是，本研究限于纳入文献的方法学质量不够高，建议在今后的研究中详细报告临床试验的随机方式，尽可能实施盲法和分配方案隐藏，坚持长期随访，开展大样本、多中心的高质量研究以进一步验证结论，最终为临床运用中医药治疗AS提供有价值的指导依据。
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　　收稿日期：2020-02-18;修回日期：2020-03-29
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