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血清HE4、B7H4水平变化与卵巢癌分期、淋巴结转移的关系及其诊断价值

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  摘要:目的  探讨血清附睾蛋白4(HE4)、B7同源体4(B7H4)与卵巢癌临床分期、淋巴结转移的关系及对卵巢癌的诊断价值。方法  选取我院2019年9月~2020年2月我院确诊的卵巢癌患者94例设为卵巢癌组,另选取同期我院体检健康妇女94例设为对照组,比较两组血清HE4、B7H4水平及卵巢癌组中不同临床分期、淋巴结转移患者血清HE4、B7H4水平,采用受试者工作曲线(ROC)分析HE4、B7H4水平联合检测卵巢癌的诊断价值。结果  卵巢癌组血清HE4、B7H4水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);卵巢癌组中Ⅲ期和Ⅳ期、发生淋巴结转移的卵巢癌患者血清HE4、B7H4水平高于Ⅰ期和Ⅱ期、未发生淋巴结转移的卵巢癌患者,差异有统计学意义(P<0.05);血清HE4、B7H4联合检测鉴别诊断卵巢癌的灵敏度为89.63%、特异度为97.28%、漏诊率为10.37%、误诊率为2.72%、AUC值为0.941。结论  卵巢癌患者血清HE4、B7H4水平升高,并且与临床分期增高、淋巴结转移有关,二者联合检测有利于提高对卵巢癌的鉴别诊断能力。
  关键词:血清附睾蛋白4;B7同源体4;卵巢癌;临床分期;淋巴结转移
  Abstract:Objective  To explore the relationship between serum epididymal protein 4 (HE4), B7 homolog 4 (B7H4) and clinical staging of ovarian cancer, lymph node metastasis, and their diagnostic value for ovarian cancer.Methods  94 patients with ovarian cancer diagnosed in our hospital from September 2019 to February 2020 were selected as the ovarian cancer group, and 94 healthy women in our hospital during the same period were selected as the control group. The two groups of serum HE4 and B7H4 were compared. In the ovarian cancer group, the serum HE4 and B7H4 levels of patients with different clinical stages and lymph node metastasis were used. Receiver operating curve (ROC) was used to analyze the diagnostic value of combined detection of HE4 and B7H4 levels for ovarian cancer.Results  Serum HE4 and B7H4 levels in the ovarian cancer group were higher than those in the control group,the difference was statistically significant (P<0.05); In the ovarian cancer group, the serum HE4 and B7H4 levels of ovarian cancer patients with stage III and IV and lymph node metastasis were higher than those of ovarian cancer patients with stage I and II without lymph node metastasis, the difference was statistically significant (P<0.05); The sensitivity of combined detection of serum HE4 and B7H4 in differential diagnosis of ovarian cancer was 89.63%, specificity was 97.28%, missed diagnosis rate was 10.37%, misdiagnosis rate was 2.72%, and AUC value was 0.941.Conclusion  Serum HE4 and B7H4 levels in patients with ovarian cancer are elevated, and are related to increased clinical staging and lymph node metastasis. The combined detection of the two is beneficial to improve the ability of differential diagnosis of ovarian cancer.
  Key words:Serum epididymis protein 4;B7 homolog 4;Ovarian cancer;Clinical staging;Lymph node metastasis
  卵巢癌(ovarian cancer)是女性生殖器官常見的恶性肿瘤之一,5年生存率低、死亡率高[1],据报道[2],卵巢癌的发病率可超过495/10万,在具有相关家族性遗传病史的患者中,其发病率更高。由于卵巢体积比较小,卵巢癌初期表现较不明显,往往确诊时即是晚期,因此早期诊断对于改善卵巢癌患者预后具有重要意义。血清学指标检测能够为卵巢癌的早期筛查提供参考依据,其中附睾蛋白4(HE4)是上皮细胞恶性肿瘤的非特异性糖蛋白,在肿瘤细胞异常增殖的过程中,HE4的表达可显著上升[3];B7同源体4(B7H4)是T淋巴细胞共刺激家族分子,其能够抑制T淋巴细胞的免疫功能,降低T淋巴细胞对于肿瘤细胞的杀伤和吞噬功能,促进肿瘤细胞的免疫逃逸[4]。基于此,本研究选取我院2019年9月~2020年2月我院确诊的94例卵巢癌患者临床资料,探讨HE4、B7H4与卵巢癌临床分期、淋巴结转移的关系及对卵巢癌的诊断价值,现报道如下。   1资料与方法
  1.1一般资料  选取我院2019年9月~2020年2月确诊的卵巢癌患者94例设为卵巢癌组,纳入标准:①卵巢癌诊断标准参考国际妇科肿瘤协会制定的标准[5];②年龄19~65岁;③经手术后病理学检查证实为卵巢癌;④手术前患者无放化疗、免疫治疗病史。排除标准:①伴有结核感染者;②全身感染性疾病者;③免疫功能疾病者;④近3个月具有糖皮质激素类药物应用史者;⑤合并其他部位恶性肿瘤的患者。另选取同期体检的健康妇女94例设为对照组。卵巢癌组年龄45~65岁,平均年龄(56.33±6.26)岁;FIGO分期:Ⅰ期20例、Ⅱ期38例、Ⅲ28期、Ⅳ期8例;分化程度:高分化20例、中分化37例、低分化33例;伴有淋巴结转移44例。对照组年龄42~65岁,平均年龄(55.51±7.32)岁。两组年龄比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究获得我院医学伦理委员会的批准,研究对象知情同意并自愿签订知情同意书。
  1.2方法  采集患者入院后24 h内或者治疗后6~8 h内的肘部静脉血4 ml,以1500 r/min离心15 min,收集上清液,在每个聚苯乙烯板中加入上述液体0.1 ml,4℃过夜孵育,加入磷酸盐缓冲液(PBS)洗滌3次,3 min/次,在每个聚苯乙烯板孔中加入HE4、B7H4抗体(1∶800,购自南京伯斯金生物公司),37℃孵育30 min,加入PBS洗涤3次,3 min/次,每孔中加入TMB溶液底物0.1 ml,37℃ 20 min,加入2 mol/L硫酸0.05 ml终止反应,采用DG5033A酶标仪(南京华东电子科技公司)进行OD值检测。
  1.3统计学方法  采用SPSS 16.0处理所有数据,计量资料以(x±s)表示,采用t检验;计数资料以(n)表示,采用?字2检验;采用ROC曲线分析血清HE4、B7H4水平联合检测卵巢癌的诊断效能;以P<0.05表示差异有统计学意义。
  2结果
  2.1两组血清HE4、B7H4水平比较  卵巢癌组血清HE4、B7H4水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。
  2.2卵巢癌患者血清HE4、B7H4水平与FIGO分期、淋巴结转移的关系  卵巢癌组中Ⅲ期和Ⅳ期、发生淋巴结转移的卵巢癌患者血清HE4、B7H4水平高于Ⅰ期和Ⅱ期、未发生淋巴结转移的卵巢癌患者,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。
  2.3血清HE4、B7H4水平联合检测卵巢癌的诊断价值  血清HE4、B7H4联合检测鉴别诊断卵巢癌的灵敏度、特异度高于HE4、B7H4单独检测,漏诊率、误诊率低于HE4、B7H4单独检测,见表3、图1。
  3讨论
  卵巢癌的发生主要考虑与卵巢生发上皮细胞的异常持续性增殖有关,在具有雌激素受体敏感性上升的人群中,卵巢癌的发病率和病死率可进一步上升[6]。研究发现[7],卵巢癌患者的总体生存时间不足45%,其早期诊断水平不足35%。因此,提高卵巢癌的早期诊断是改善患者生存质量的重要途径。血清肿瘤标记物的检测中除了糖类抗原125(CA125)广泛用于卵巢癌的诊断、检测和预后评估外,HE4及B7H4生物学标记物也作为卵巢癌诊断的辅助或补充手段备受关注。研究发现[8],采用CA125诊断卵巢癌具有一定的假阳性率和假阴性率。基于此,本研究主要分析HE4及B7H4对卵巢癌的诊断价值。
  HE4主要表达于胚胎上皮、神经组织及新生儿中胚层组织中,其能够通过丝氨酸及羧基末端的巯基结构,诱导下游肿瘤糖蛋白分子的激活,增加肿瘤相关信号通路的上调程度,从而参与到恶性肿瘤的发生发展过程[9]。有研究表明[10],HE4蛋白的表达上升能够提高肿瘤细胞的浸润能力,并能够反应肿瘤细胞的生物学特征的改变过程。B7H4是T淋巴细胞共刺激分子,其能够负向调控淋巴细胞免疫功能,抑制树突状细胞的抗原提呈能力,降低T淋巴细胞的免疫应答水平[11]。萨伊普加玛丽·米吉提等[12]研究中探讨了HE4表达与卵巢癌的关系,结果发现HE4的表达上升与卵巢癌的发生密切相关,同时认为HE4的检测能够协助卵巢癌的早期诊断,但缺乏对于B7H4的分析研究。本研究结果发现,卵巢癌组血清HE4、B7H4水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),提示HE4、B7H4的高表达参与了卵巢癌的发生发展。分析HE4、B7H4的异常表达与卵巢癌的病情进展内在联系,考虑由于HE4、B7H4的病理生理性途径有关[13,14]:①HE4的表达上升能够反应卵巢生发上皮细胞的核分裂速度,评估癌细胞的异常扩增的风险;②B7H4的表达上升能够影响到肿瘤细胞的凋亡过程,导致肿瘤细胞的凋亡比例减少,影响肿瘤细胞的免疫应答速度。本研究中卵巢癌组中Ⅲ期和Ⅳ期、发生淋巴结转移的卵巢癌患者血清HE4、B7H4水平高于Ⅰ期和Ⅱ期、未发生淋巴结转移的卵巢癌患者,差异有统计学意义(P<0.05)。吴澜等[15]研究发现,在卵巢癌患者中B7H4的表达浓度可平均上升40%以上,在具有明显的盆腔内转移或者明显腹水的患者中B7H4的表达浓度可进一步上升,且其研究还发现在Ⅲ期和Ⅳ期、发生淋巴结转移的卵巢癌患者的血清中HE4、B7H4蛋白的表达浓度明显上升,高于相应临床分期较早组,提示HE4、B7H4的高表达对于卵巢癌的病情进展的影响。此外,本研究还探讨了HE4、B7H4的诊断学价值,结果发现血清HE4、B7H4联合检测鉴别诊断卵巢癌的灵敏度、特异度高于HE4、B7H4单独检测,漏诊率、误诊率低于HE4、B7H4单独检测,提示临床上可以通过联合检测HE4、B7H4,进而评估卵巢癌的发生风险。
  综上所述,卵巢癌患者血清HE4、B7H4水平升高,并且与临床分期增高、淋巴结转移有关,二者联合检测有利于提高对卵巢癌的鉴别诊断能力。   参考文献:
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  收稿日期:2020-07-17;修回日期:2020-08-04
  编辑/杜帆
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