临床药师参与1例侵袭性肺曲霉病治疗的药学监护

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　　摘 要 1例侵袭性肺曲霉病患者，伴随肾功能不全，考虑病情危重，初始抗真菌治疗需兼顾安全性和有效性，结合PK/PD参数和临床案例报道，权衡利弊，药师建议初始伏立康唑静脉给药，但需监测肾功能。当感染得到控制，伏立康唑血药浓度检测在有效范围后立即改为序贯口服，后续需行床旁CRRT治疗时，建议选择对伏立康唑体内药代动力学参数影响相对较小的CVVHDF模式。
　　关键词 侵袭性肺曲霉病 肾功能不全 药学监护 临床药师
　　中图分类号：R519.8； R969.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2019）05-0071-03
　　Clinical pharmacists participate in the pharmaceutical care of a case of patient with invasive pulmonary aspergillus infection*
　　TONG Lingfei**， HU Jianxin***
　　（Department of Pharmacy， the People’s Hospital of Jiangxi Province， Nanchang 330006， China）
　　ABSTRACT The pharmacist recommended that initial voriconazole intravenous administration should be given to a case of invasive pulmonary aspergillus patient with renal insufficiency in a critical condition when considering the safety and effectiveness of an initial antifungal therapy， combining PK/PD parameters with the clinical case reports and weighing the pros and cons， but his renal function needed to be monitored. Sequential oral voriconazole should be immediately chosen when the infection was controlled and the blood drug concentration of voriconazole reached to an effective range. Furthermore， a CVVHDF mode that has a relatively small effect on the pharmacokinetic parameters of voriconazole would be chosen if CRRT treatment is needed.
　　KEY WORDS invasive pulmonary aspergillus； renal insufficiency； pharmaceutical care； clinical pharmacist
　　侵襲性肺曲霉病是由曲霉侵入肺组织引起深部真菌感染的疾病，其临床表现多样，治疗困难，具有较高死亡率[1]。特别是处于特殊病理状态，如合并肾功能不全或行肾脏替代治疗，伴发的疾病可能影响抗真菌治疗方案的制定，抗真菌药物也可能加重伴发疾病病情，故需要综合评估后制定个体化治疗方案。笔者从1例侵袭性肺曲霉病合并肾功能不全患者的药学监护和干预入手，以药物特性为基础，结合患者病情，协助医师制定个体化的抗真菌治疗方案，并动态监测血药浓度，提供全面的药学监护。
　　1 病史资料
　　患者，男性，67岁，体重65 kg。因“发热、气促24 d，少尿19 d”入院。患者24 d前出现发热，体温最高39 ℃，肌酐96 mmol/L，伴呼吸急促，感胸闷。当地医院急诊予头孢噻肟（具体用法用量不详）治疗4 d，效果不佳。胸部CT（入院前20 d）示：双侧胸腔积液并两肺下叶节段性膨胀不全。肾功能示：肌酐260 mmol/L。24 h尿量约330 ml（服利尿剂后）。加用莫西沙星（0.4 g ivgtt qd）治疗3 d，效果不佳。遂转入病房进一步治疗，急查肌酐319 mmol/L。胸部CT示：①双侧胸腔积液并两肺下叶节段性膨胀不全；②纵隔及双侧腋窝多发淋巴结肿大；③心影增大。给予利尿（呋塞米40 mg iv qd）、抗感染（头孢哌酮舒巴坦3 g ivgtt q12h、莫西沙星0.4 g ivgtt qd）等治疗9 d后，病情缓解，24 h尿量维持在1 000 ml左右（服利尿剂后），肌酐逐渐下降至184 mmol/L。治疗13 d，患者胸闷气促突然加重，伴咳嗽咳痰，白色黏痰，两肺可闻及大量干湿性啰音，24 h尿量约1 200 ml，肌酐206 mmol/L，复查CT：①两肺感染；②双侧胸腔积液并两肺下叶节段性膨胀不全；③纵隔及双侧腋窝多发淋巴结肿大。 继续治疗4 d，病情逐渐加重，遂转入我院呼吸科病房进行诊治。
　　既往高血压病史20余年，最高时达180/100 mmHg，服用“卡托普利（12.5 mg po tid）、尼群地平（10 mg po bid）”降压，血压控制不佳。食物药物过敏史、个人史、婚育史及家族史无特殊。
　　入院体格检查：体温37 ℃，心率98次/min，呼吸20次/min，血压136/91 mmHg。慢性病容，神志清楚，两肺呼吸音粗，双肺可闻及明显哮鸣音和湿啰音。心律不齐，余未见阳性体征。
　　入院辅助检查血常规：白细胞计数（WBC）19.0×109/L，中性粒细胞（N）% 80%，血红蛋白（Hb）137 g/L，红细胞计数（RBC） 4.66×109/L；降钙素原（PCT）：0.49 ng/ml；肾功能：尿素氮6.75 mmol/L，肌酐176 mmol/L；心电图：快速房颤心律（160次/min）；心脏彩超：LVEF 42%；胸部CT：①两肺感染，建议治疗后复查；②双侧胸腔积液并双肺下叶膨胀不全；③纵隔多发肿大淋巴结；④心包积液；⑤左、右心房及左心室稍大。 　　入院诊断：肺部感染、急性肾衰竭、心功能Ⅲ级、高血压病（3级，极高危）、心房颤动。
　　入院后给予美罗培南1 g+生理盐水（NS）100 m1 ivgtt q12h经验性抗感染治疗。行床旁支气管镜示：化脓性气管支气管炎，曲霉感染？2 d后，查肾功能示：肌酐191 mmol/L。痰涂片示：WBC（+++）、丝状真菌菌丝（++）。G试验：633 pg/mL。GM试验：4.79。临床考虑曲霉感染。故增加伏立康唑注射液200 mg+NS 250 m1 ivgtt q12h（首日负荷剂量）抗真菌治疗。入院第4天（抗细菌联合抗真菌治疗2 d），患者胸闷气促、咳嗽咳痰症状较前好转。查血常规示：WBC 14.4×109/L，N% 91%。血肌酐进一步上升至263 mmol/L。动脉血气分析（经鼻道吸氧）：pH 7.32，PaCO2 40 mmHg，PaO2 55 mmHg，血氧饱和度（SaO2）85%。再次行支气管镜灌洗，取病理活检。讨论时临床药师认为患者呼吸道症状明显缓解，但肌酐增高，建议改伏立康唑口服序贯（ 200 mg po q12h），并停用美罗培南。医生接受，遂按此治疗方案给药。入院第8天（更换方案治疗4 d），患者胸闷气促较前减轻，仍全身水肿。血常规：WBC 9.5×109/L、N% 94%。活检组织病理回报：左肺上叶固有段开口处真菌感染（曲霉）。测伏立康唑血药浓度：3.28 mg/ml。血肌酐371 mmol/L。胸部CT：①两肺感染治疗后吸收期改变；②双侧胸腔积液并双肺下叶膨胀不全；③纵隔多发肿大淋巴结；④心包积液；⑤左、右心房及左心室稍大；⑥腹腔积液。提示肺部病灶较前有所好转。入院第14天，患者全身水肿无改善，24 h尿量降至500 ml。测血肌酐391 mmol/L。遂行床旁连续肾脏替代疗法（CRRT）治疗（药师建议模式为连续静-静脉血液透析滤过（CVVHDF））。入院第17天（CRRT治疗3 d），患者全身水肿较前明显减轻，24 h尿量升至1 800 ml，故停用CRRT。测伏立康唑血药浓度为2.57 mg/ml。患者伏立康唑抗真菌治疗共18 d，感染症状好转，血常规正常，复查CT抗感染治疗后较前明显好转。准予出院，继续口服伏立康唑治療，同时肾内科随访肾功能。
　　2 分析讨论
　　2.1 伏立康唑的给药途径
　　依据2016年IDSA曲霉病诊断和管理指南[2]，侵袭性肺曲霉病首选伏立康唑（强烈推荐；证据级别高）。
　　患者入院时根据血肌酐计算得肌酐清除率（Ccr）约33 ml/min。根据药品说明书：Ccr<50 ml/min宜选用口服伏立康唑，伏立康唑注射剂含有b-环糊精，磺丁醚b-环糊精（SBECD）蓄积可造成肾脏损害。而热病第46版推荐Ccr<30 ml/min改用口服片剂。对于初始静脉滴注或口服伏立康唑的时机，上述两者略有争议，查阅文献，无论是2012年文献[3]还是2016年文献[4]均报道：Ccr<50 ml/min的患者静脉滴注伏立康唑后，其环糊精有累积但无明显肾毒性。
　　同时，该患者初始抗曲霉治疗时，病情危重。依据2015版《抗菌药物临床应用指导原则》[5]，需在肺部迅速达到高药物浓度以达杀菌作用，或感染严重、病情进展迅速，需给予紧急治疗的患者（例重症肺炎），可先予以注射给药。Pascual等[6]报道通过对52个患者181次伏立康唑血药浓度监测发现：口服和静脉滴注伏立康唑相比较，口服所导致伏立康唑血药浓度≤1 mg/L的比例较多，而伏立康唑血药浓度 ≤1 mg/L 治疗大多无效。
　　综上所述，结合PK/PD参数和临床案例报道，权衡利弊，药师建议入院时伏立康唑静脉给药，但需检测肾功能。2 d后肌酐进一步升高，同时感染有所控制，而此时伏立康唑血药浓度为3.28 mg/ml，评估后建议序贯口服。
　　2.2 透析方式的选择及伏立康唑剂量的调整
　　肾功能不全CRRT治疗时，伏立康唑的剂量是否需要调整？查阅说明书并未给出剂量调整建议。由于伏立康唑体内代谢呈基因多态性和非线性，个体差异大。热病第46版建议CRRT治疗时，避免使用伏立康唑。国家抗微生物治疗指南（第二版）建议行CRRT治疗时，口服伏立康唑负荷剂量6 mg/kg q12h，维持剂量4 mg/kg q12h。上述指南存在异议，且未指出具体CRRT模式。故查阅文献，据2007年一篇文献报道[7]：对八个急性肾衰合并真菌感染使用伏立康唑ICU重症患者行CVVHDF时，对其药代动力学参数进行监测发现无显著性差异，不需调整伏立康唑常规剂量。2015年的一项前瞻非双盲研究发现[8]：对年龄大于18岁的患者注射用伏立康唑，CVVH时伏立康唑清除较少，约15%的伏立康唑会被清除，约86%的SBECD可被清除。考虑行CRRT前伏立康唑血药浓度为3.28 mg/ml，为尽可能降低CRRT模式对伏立康唑清除的影响，暂不考虑CVVH模式，以防伏立康唑浓度偏离有效范围。同时第一篇文献报道的患者类型与该患者疾病状态极其相似，故临床药师建议CRRT模式为CVVHDF，医生采纳了该建议。继续口服伏立康唑200 mg q12h，12月5日伏立康唑血药浓度下降至2.57 mg/ml，处于有效浓度范围。
　　3 总结与体会
　　由于感染部位和病原菌的特殊性，病情危重，进展较快，而多数患者伴随严重基础病，长疗程抗肺曲霉治疗往往一波三折。本患者入院初肾功能不全，随后行肾脏替代治疗，基于伏立康唑在体内代谢呈非线性，通过监测血药浓度，根据临床实际情况，以循证药学为导向，对应科学调整方案，感染得到有效控制，血药浓度均达标，从而实现精准治疗。因此临床药师必须深入临床，从患者临床实际情况出发，结合患者宿主情况和疾病特点，掌握患者病情、相关监测指标和治疗方案的变化，实践理论并重，发挥专业特长，解决临床实际问题。
　　参考文献 　　[1] Matsuda T， Koreeda Y， Mataki H， et al. A case of aspergillus empyema successfully treated with combination therapy of voriconazole and micafungin： excellent penetration of voriconazole and micafungin into pleural fluid [J]. Intern Med， 2010， 49（12）： 1163-1169.
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　　[5] 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 抗菌藥物临床应用指导原则（2015年版）[EB/OL]. （2015-08-27）[2019-01-13]. http：//www.nhfpc.gov.cn/yzygj/s3593/201508/ c18e1014de6c45ed9f6f9d592b43db42.shtml.
　　[6] Pascual A， Calandra T， Bolay S， et al. Voriconazole therapeutic drug monitoring in patients with invasive mycoses improves efficacy and safety outcomes[J]. Clin Infect Dis， 2008， 46（2）： 201-211.
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　　[8] Kiser TH， Fish DN， Aquilante CL， et al. Evaluation of sulfobutylether-β-cyclodextrin （SBECD） accumulation and voriconazole pharmacokinetics in critically ill patients undergoing continuous renal replacement therapy[J/OL]. Crit Care， 2015， 19： 32. doi： 10.1186/s13054-015-0753-8.
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