自身免疫性肝炎及其中西医结合治疗的研究进展

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　　摘 要 自身免疫性肝炎具有异质性和临床表现多样性的特点。近年来，对自身免疫性肝炎及其治疗的研究已取得许多进展。本文首先介绍西医对自身免疫性肝炎的认识，继之介绍自身免疫性肝炎在中医学上的常见证型及治法。对自身免疫性肝炎，需根据患者的具体病情合理选择治疗方法，采用中西医结合治疗可提高疗效。
　　关键词 自身免疫性肝炎 中西医结合 治疗
　　中图分类号：R259； R575.1 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）05-0006-04
　　Recent progress in integrated Chinese and western medicine treatment of autoimmune hepatitis
　　SHEN Hanzhang*， ZHANG Le**
　　（Department of Critical Care Medicine， the 3rd People’s Hospital of Kunming， Dali University， Kunming 650041， China）
　　ABSTRACT Autoimmune hepatitis is characterized as the heterogeneity and diversity of clinical manifestations. In recent years， many advances have been made in the study of autoimmune hepatitis and its treatment. This paper introduces the understanding of western medicine on autoimmune hepatitis firstly， and then its common clinical syndromes and treatment in traditional Chinese medicine. It is necessary to choose a reasonable treatment method according to the condition of the disease and the efficacy can be improved by combination of traditional Chinese and western medicine.
　　KEY WORDS autoimmune hepatitis； integrated Chinese and western medicine； treatment
　　自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis， AIH）是一種由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症[1]，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G和（或）γ-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点，起病隐匿，若不治疗可导致患者肝硬化、肝功能衰竭甚至死亡。AIH也可表现为急性发作，并可能引起急性肝功能衰竭。
　　1 AIH的流行病学
　　女性易患AIH，AIH男、女患者之比约为1∶3.6。AIH患者的年龄谱很广，婴、幼儿至老年人都可患病，但大多数患者的年龄集中于30 ～ 40岁间。欧洲地区的AIH患病率为（15 ～ 25）例/10万人，男、女性的患病率均有所上升，且所有种族和所有年龄层次的人群都可患病[2]。丹麦进行的一项全国范围内的流行病学调查结果显示，AIH的年发病率为1.68例/10万人，发病率有逐年增高的趋势[3]。亚太地区的AIH患病率为（4 ～ 24.5）例/10万人，发病率为（0.67 ～ 2）例/10万人[4]。我国迄今尚无AIH流行病学调查的相关资料。
　　2 AIH的临床表现
　　AIH的临床表现多样，大多数患者起病隐匿，一般仅表现为慢性肝病[5]。轻度AIH患者无症状，病变活动期则常见腹胀、嗜睡、乏力、纳差、瘙痒、黄疸和全身不适等，体检可发现肝大、脾大、腹水等体征，偶见周围性水肿。约1/3的AIH患者在被诊出时已存在肝硬化表现，少数患者以食管胃底静脉曲张破裂出血引起的呕血、黑便为首发症状，有些患者伴有发热症状，10% ～ 20%的患者没有明显症状，仅体检时被意外发现丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase， ALT）和天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase， AST）水平升高。这些无症状患者的疾病进展至肝硬化的危险性与有症状的患者相似。AIH可在女性妊娠期或产后首次发病，早期诊断和及时处理对确保母婴安全非常重要。AIH患者还常伴有其他自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺炎、溃疡性结肠炎、肾小球肾炎等。
　　3 AIH的发病机制
　　3.1 遗传易感性
　　目前认为，AIH是一种复杂的遗传病[6]，其遗传方式可能涉及到多种基因，它们单独或共同作用，增强或减弱个体的遗传易感性。AIH的遗传易感性是由在染色体6短臂上的人白细胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）区域中的基因长链变异所授予的。HLA以外位点的基因多态性对AIH的遗传易感性也有影响。例如，细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4、α-肿瘤坏死因子的基因启动子和Fas基因的多态性就已被认为与1型AIH的遗传易感性相关。
　　3.2 诱发因素
　　有研究表明，多种病毒感染和药物可诱发AIH，包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、艾滋病病毒、Epstein-Barr病毒、细小病毒B19和巨细胞病毒等感染均可诱发AIH[7]。
　　3.3 免疫调节机制
　　有研究发现，在AIH起病时，患者外周血中的调节性T细胞数量较使用药物缓解时明显更少，且与健康者不同，患者此时的调节性T细胞不能调节CD8 T细胞的扩增和γ-干扰素等细胞因子的产生，而在缓解期则部分调节性T细胞的功能恢复如常，提示免疫抑制治疗可重建调节性T细胞的功能[8]。 　　3.4 免疫效应机制
　　AIH的肝组织学以密集的单核细胞浸润肝实质界面（界面炎）为特点，自我侵袭的细胞免疫可能参与了AIH的发病过程，通过不同途径使得自身免疫攻击不断地损害肝细胞[9]。通常认为，从初始CD4效应性T细胞对自身抗原进行免疫攻击开始，肝脏损害始发于一种主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex， MHC）的自身抗原肽，这种自身抗原肽能被专职抗原递呈细胞识别，在某些情况下引起肝细胞MHCⅠ类分子的表达上调和MHCⅡ类分子的异常表达，导致CD4 T细胞进一步活化和CD8 T细胞识别出抗原，从而发生对肝脏的持续损害。
　　4 西医对AIH的治疗
　　AIH通常对免疫抑制治疗有应答，免疫抑制治疗的指征包括：肝转氨酶水平≥10倍正常范围上限；肝转氨酶水平≥5倍正常范围上限，且伴γ-球蛋白水平≥2倍正常范围上限；肝组织学上见桥接坏死或多小叶坏死。2010年美国肝病研究协会推荐的成人AIH患者的治疗方案[10]为：①泼尼松联合硫唑嘌呤治疗，其中泼尼松的初始用药剂量为30 mg/d，4周内逐渐减量至10 mg/d；硫唑嘌呤的用药剂量为50 mg/d或1 ～ 2 mg/（kg·d）。这是AIH的优先推荐治疗方案，特别适用于绝经后女性以及同时存在骨质疏松症、脆性糖尿病、肥胖症、痤疮、情绪不稳或高血压的AIH患者治疗。②单用大剂量泼尼松治疗，初始用药剂量为40 ～ 60 mg/d，4周内逐渐减量至20 mg/d。单药治疗方案适用于巯嘌呤甲基转移酶缺乏、妊娠女性、合并血细胞减少或恶性肿瘤以及预定疗程<6个月的AIH患者。大多数AIH患者对上述治疗方案的反应较好。对不能耐受上述治疗方案治疗或治疗无效的AIH患者，可试用熊去氧胆酸、环孢素、他克莫司、西罗莫司或环磷酰胺等药物治疗。
　　张学兰[11]使用吗替麦考酚酯治疗难治性AIH，发现吗替麦考酚酯可明显改善患者的临床症状，降低患者的ALT、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase， GGT）、免疫球蛋白G和γ-球蛋白水平。柴梅等[12]比较了复方甘草甜素与泼尼松治疗AIH的疗效，发现这两药均能明显降低患者的ALT、AST、总胆红素和直接胆红素水平，且疗程结束时的完全应答率（分别为75.00%和81.25%）也相当。谢鹰[13]尝试在常规综合治疗的基础上加用肝水解肽治疗AIH，结果显示此法可提高AIH的治愈率。黄志杰等[14]使用他克莫司治疗12例耐糖皮质激素治疗的AIH患者，发现10例患者获得临床缓解，2例患者部分应答，无治疗失败患者，提示他克莫司治疗可能对耐糖皮质激素治疗的AIH患者有效，但最适用药剂量和适用范圍还待进一步的研究。此外，水飞蓟素、甘草酸和抗氧化剂（如S-腺苷甲硫氨酸、维生素E、维生素C等）用作AIH的辅助治疗用药也具有护肝抗炎的作用[15]。
　　5 中医对AIH的认识及治疗
　　5.1 中医对AIH的认识
　　AIH在中医学中没有相应的病名，而是散见于黄疸、胁痛、痞满、鼔胀、癥积和血证等病证记载中。AIH的黄疸多以脾胃虚损、肝肾不足导致的内伤黄疸为主。《景岳全书·黄疸》中指出：“阴黄证，则全非湿热，而总由气血之败。盖气不生血，所以血败；血不华色，所以色败。凡黄疸而绝无阳证阳脉者，便是阴黄。阴黄之病何以致然？必以七情伤脏，或劳倦伤形，因致中气大伤，脾不化血，故脾土之色自见于外。”近代诸多医家对AIH的证型各有自己的经验见解[16]，包括肝郁脾虚型、肝气郁结型、瘀血阻络型、肝肾两虚型、肝脾两虚型、气虚血瘀型、脾虚湿蕴型、湿热壅滞型和寒湿黄疸型。
　　5.2 AIH的病因病机
　　对AIH的病因病机，郭艳玲[17]认为，AIH的病机系病程日久、肝郁湿滞、湿热内蕴、伤阴耗气所致，病机特点为气病及血、瘀血凝结、瘀热互结；刘光伟等[18]认为，AIH系先天不足或劳逸过度、脾失健运、聚湿成痰、痰湿内停所致，病机特点为热毒内壅、耗血伤津、阴血亏虚、瘀血停滞，最终形成痰瘀互结，耗伤津液，痹阻于肝脏脉络。党中勤则认为，AIH系在先天禀赋异常的基础上叠合内伤七情、肝郁气滞所致，病程中既可横克脾土致肝郁脾虚，又可导致血行不畅、脉络瘀阻，肝脏体用功能失调，遂诱发本病，其基本病机为肝郁脾虚，病变的关键脏腑在肝，涉及脏腑主要包括脾、肾[19]。
　　5.3 AIH的常见证型及治疗方药
　　有研究表明，≤50岁个体以气虚质、气郁质为主，肝郁脾虚是≤50岁AIH患者的重要病机，临床上应以疏肝健脾为主要治疗原则；>50岁个体以阴虚质最多见，气虚质、气郁质次之，因此对>50岁的单纯AIH及AIH后肝硬化患者，临床上应以柔养肝阴、疏肝健脾为重要治疗大法[20]。贾建伟认为，AIH往往起病多端、虚实兼见，临证时须辨明主次矛盾，以主证统病，病证结合，治疗宜补益为先，慎于攻伐，将主证胁痛和黄疸分为气血不足、肝脾不和，气阴两虚、肝失所养，肝血不足、肝郁血瘀，脾虚不运、湿蕴肝胆，气血亏虚、瘀血阻络，脾肾阳虚、痰瘀互结等数型，分别用当归补血汤合逍遥丸、生脉散合黄连阿胶汤、桃红四物汤合疏肝散、四君子汤合茵陈五苓散、当归补血汤合桃红四物汤、茵陈术附汤合大黄虫丸辨证施治[21]。周仲瑛认为，治疗AIH的基本思路与治疗一般肝炎一致，清化湿热是治疗大法，但该病又具自身发病特点，具有中医的痹证、燥证和阴阳毒等特征，治疗中应加用祛风利湿、滋阴润燥、凉血解毒之类的药物[22]。陈建杰认为该病好发于中老年女性，且易发生在绝经期前后，而绝经期女性由于肾气逐渐衰弱、冲任二脉渐渐虚惫、阴阳失调进一步显现，易表现出头昏耳鸣、心悸失眠、烦躁易怒、烘热汗出等症，而这些也是肝肾不足的体现，因此采用滋肾柔肝法治疗AIH可获较好疗效[23]。谢函君等[24]认为，慢性AIH的主要病机为肝肾阳气不足，后由肝木不得舒达、肾中真阴元阳不得上承，累及脾、胃、胆等脏腑而为病，治疗上当以恢复肝木条达升发之用为先，只要能够恢复肝的升发之用、疏泄之功，则气血和畅、诸症皆消，因此采用温肾补肝法治疗AIH，在改善患者临床症状和生化指标值方面获得较好疗效。 　　吕文良认为，气血不和即可造成人的各脏腑器官功能障碍，并出现各种病理学变化[25]。气血阴阳相依，相互为用。气血与人体五脏均有密切关系，其中肝脏是人体气血运行的枢纽，肝脏的生理功能和病理学变化与气血紧密相关。肝主藏血、主疏泄，脾主运化、生气血，两者相辅相成，又相互影响。若肝脾失调，则气血不和，易导致疾病发生。因此，吕文良采用调和气血法治疗AIH，临床疗效明显。也有研究指出，AIH与络病易滞易瘀、多虚的病机特点一致，故也可从络病病因去探求AIH的病因，并认为AIH的病因包括邪襲肝络、情志逆肝、痰瘀滞络、久病入络，根据病因可将AIH分为络实瘀滞、络虚不荣、络脉虚实夹杂数型[26]。络病的治疗原则是“络以通为用”。AIH实为肝络受损，结合虚实特点，治疗上当以通肝络为主，兼顾扶正。
　　6 AIH的中西医结合治疗
　　李培根[27]将85例肝胆湿热型AIH患者分为两组，治疗组40例接受愈黄方联合泼尼松（30 mg/d）、硫唑嘌呤（2次/d、50 mg/次）治疗，对照组45例仅接受泼尼松和硫唑嘌呤治疗。治疗3个月后的结果显示，治疗组患者的肝功能改善程度明显优于对照组，且肝纤维化指标值也获明显改善（P均<0.05）。黄晶晶等[28]将40例AIH患者随机分为两组，两组患者均接受口服泼尼松（第1、第2、第3 ～ 第4周的用药剂量分别为60、40和30 mg/d，第5周起20 mg/d）治疗和常规的护肝等对症支持治疗，但治疗组患者还加用柔肝化纤颗粒治疗。治疗12周后的结果显示，两组患者的所有观察指标值均较治疗前有所改善，且除GGT水平外，治疗组患者其余观察指标值的改善程度均明显优于对照组（P均<0.05）。
　　万琦兵等[29]观察了疏肝祛风清血方联合泼尼松治疗30例AIH患者的疗效。研究中，治疗组患者接受口服泼尼松30 mg/d治疗，同时加用疏肝祛风清血方：醋柴胡9 g、炒黄芩10 g、白芍12 g、地肤子15 g、赤芍12 g、僵蚕10 g、蝉衣5 g、茵陈蒿10 g、熟大黄6 g、黑山栀10 g、黄柏10 g、炒苍术10 g、鸡骨草20 g、广郁金10 g、垂盆草50 g，每日1剂、分2次口服；对照组患者仅口服泼尼松治疗。治疗1 ～ 2个月后的结果显示，两组患者的总胆红素、直接胆红素、ALT、AST、ALP和GGT水平均较治疗前明显下降（P均<0.05），且治疗组患者这些指标值的下降幅度均较对照组明显更大（P均<0.05），同时未出现明显不良反应。张红星等[30]将60例AIH患者分为两组，其中对照组患者接受口服泼尼松20 mg/d、硫唑嘌呤50 mg/d和甘草酸二铵3次/d、150 mg/次治疗；治疗组患者则还加用滋补肝肾方（生地15 g、山药15 g、山茱萸15 g、炒白芍15 g、当归15 g、女贞子15 g、旱莲草15 g、牡丹皮10 g、丹参15 g、茵陈30 g、垂盆草15 g和甘草6 g，每日1剂，水煎2次共取汁300 ml，分早、晚2次口服）治疗。治疗3个月后的结果显示，滋补肝肾方联合西药常规治疗能明显改善AIH患者的肝脏生化指标值，提高疗效。任方元等[31]治疗了13例Ⅰ型AIH患者，治疗方案为：将胸腺肽注射液80 mg加至100 ml 5%葡萄糖溶液中，1次/d经静脉滴注；将甘草酸二铵注射液150 mg加至250 ml 5%葡萄糖溶液中，1次/d经静脉滴注；中药方剂，方为黄芪30 g、白术10 g、生地黄15 g、山茱萸10 g、白芍15 g、柴胡10 g、当归10 g、郁金10 g、茯苓15 g、薏苡仁15 g、女贞子30 g、牡丹皮10 g、茜草15 g、秦艽10 g、五味子10 g、陈皮6 g和山药15 g（如患者有黄疸，再加茵陈10 g、大黄10 g；如患者有关节疼痛，再加威灵仙30 g；如患者有干燥综合征，再加麦冬15 g；如患者有甲状腺功能亢进症，再加昆布15 g），每日1剂，水煎，取汁400 ml，分早、晚2次口服。治疗3个月后的结果显示，患者的各项观察指标值，包括肝功能指标ALT、AST、ALP、GGT、直接胆红素、白蛋白和球蛋白等的水平，肝纤维化指标透明质酸酶、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原和Ⅳ型胶原等的水平，免疫球蛋白G水平和T细胞亚群指标值CD4+数、CD8+数、CD4数/CD8数的比值等，均获得了明显改善（P均<0.05），且治疗过程中未出现严重的不良反应。
　　7 结语
　　总之，AIH是多种因素共同作用的结果，中西医结合治疗、尤其是辨证施治可改善AIH患者的肝功能和临床症状、减少西药的毒副反应，同时还可减轻患者肝脏炎症和纤维化的程度、提高患者的免疫功能等，具有重要的现实意义和研究价值。但分析相关文献可知，中医对AIH的辨证分型尚无统一的标准，治疗也只是基于各医家的临床经验，没有统一的疗效评估标准，且大多数研究的病例数偏少、随访期也短。因此，欲使中医药在AIH治疗上取得更大的进展以助力西医免疫抑制治疗，还须进行进一步的深入研究。
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