IL-6基因多态性与心房颤动相关性的Meta分析

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　　摘要：目的  分析IL-6基因多态性与心房颤动发病风险的相关性研究。方法  计算机检索万方、知网、维普、PubMed等数据库，检索关于IL-6基因多态性与心房颤动的病例对照研究，检索时间区间均从建库至2019年12月。对于纳入的研究，应用Rev Man5.3软件进行分析。结果  共纳入7项研究，Meta分析结果显示，IL-6-572C/G、IL-6-634C/G多态性与心房颤动明显相关（P<0.01），其中IL-6-572C/G基因多态性中，携带GG基因型的个体患者心房颤动的风险是携带CC个体的3.39倍[95%CI（2.18，5.29），P<0.00001]，携带GC基因型的个体患者心房颤动的风险是携带CC个体的1.58倍[95%CI（1.30，1.92），P<0.00001];IL-6-634C/G基因多态性中，携带GG基因型的个体患者心房颤动的风险是携带CC个体的5.80倍[95%CI（1.15，29.39），P=0.03]。而IL-6-174G/C、IL-6-597G/A多态性与心房颤动无关。结论  IL-6-572C/G基因型GG、GC和IL-6-634C/G基因型GG可能是心房颤动发生的风险基因型。
　　关键词：IL-6;基因多态性;心房颤动
　　中图分类号：R541.7+5                             文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.23.021
　　文章编号：1006-1959（2020）23-0073-04
　　Abstract：Objective  To study the correlation between IL-6 gene polymorphism and atrial fibrillation risk.Methods  The computer searched Wanfang， HowNet， Weipu， PubMed and other databases to search for case-control studies on IL-6 gene polymorphism and atrial fibrillation. The search time interval was from the establishment of the database to December 2019. For the included studies， Rev Man5.3 software was used for analysis.Results  A total of 7 studies were included. The results of Meta analysis showed that IL-6-572C/G and IL-6-634C/G polymorphisms were significantly related to atrial fibrillation （P<0.01）， among which IL-6-572C/G genes were the morphology， the risk of atrial fibrillation in individuals with GG genotype is 3.39 times that of individuals with CC [95%CI（2.18， 5.29），P<0.00001]. The risk of atrial fibrillation in individuals with GC genotype is that of carrying 1.58 times that of individuals with CC [95%CI（1.30， 1.92），P<0.00001]; among IL-6-634C/G gene polymorphisms， the risk of atrial fibrillation in individuals with GG genotype is 5.80 compared with individuals with CC Times [95%CI（1.15， 29.39），P=0.03]. The IL-6-174G/C and IL-6-597G/A polymorphisms have nothing to do with atrial fibrillation.Conclusion  IL-6-572C/G genotype GG， GC and IL-6-634C/G genotype GG may be risk genotypes for atrial fibrillation.
　　Key words：IL-6;Gene polymorphism;Atrial fibrillation
　　心房顫动（atrial fibrillation，AF）是人群中最常见的持续性心律失常，估计影响到全世界超过3000万人，但其发病机制仍不明确，近年来，炎症激活在AF发病机制中的关键作用日益被人们所重视[1]。白细胞介素-6（IL-6）是一种兼具促炎和抗炎作用的细胞因子。IL-6是一种多功能细胞因子，参与调节多个急性时相反应、造血、细胞再生和免疫[2]。已知IL-6水平随年龄增加而增加，而且IL-6与心房重构有关[3]。目前已有研究表明，IL-6在心房颤动患者血清中水平上升[4]、并可预测射频消融术后房颤复发[5]，也有研究表明IL-6基因多态性与心房颤动发生风险相关，但尚存在争议。本研究通过对IL-6基因多态性与心房颤动相关性Meta分析，旨在为临床诊疗提供理论依据。 　　1资料与方法
　　1.1检索策略  计算机检索PubMed、万方、维普、知网、中国生物医学文献数据库;中文以“心房颤动”“房颤”“房型心律失常”和“白介素-6”“IL-6”为主题词;英文以“IL-6”“Interleukin-6”and“AF”“atrial fibrillation”“auricular fibrillation”为主题词，并手工检索可能的相关研究。
　　1.2纳入与排除标准  纳入标准：①病例对照研究;②基于中国人群的心房颤动诊断明确的患者，心房颤动类型不限;③均分析了IL-6基因多态性与心房颤动的关系;④有相应等位基因分布的具体数据。排除标准 ①未设立健康对照组;②重复文献、未获得全文、综述、meta分析;③在对照组各基因型分布符合Hardy-Weinberg检验。
　　1.3文献筛选及数据提取  文献筛选及数据提取由2名研究人员共同进行，并交叉核对，最后由第3名研究者校对。数据提取主要包括纳入研究作者的姓名及年份、样本量、各基因型的分布频率等。
　　1.4统计学方法  使用Review Manager 5.3软件对提取的数据进行分析。各基因型在病例组及对照组分布频率用OR值表示，区间估计均采用95%CI。研究间的异质性用I2值表示，当各研究间异质性较小时（I2≤50%）采用固定效应模型，当各研究间异质性明显时（I2>50%）首先分析异质性原因，若无临床异质性采用随机效应模型，并进行敏感性分析。由于纳入研究小于10篇所以本研究未进行发表偏倚检测。P<0.05表示差异有统计学意义。
　　2结果
　　2.1文献检索结果及质量评分  使用制定的检索策略共检索到文献1293篇通过去除重复文献、阅读标题和摘要、通读全文后最终纳入7篇文献，见图1。纳入文献的基线特征见表1。其中分析IL-6-174G/C多态性的有3篇;分析IL-6-572C/G基因多态性的有5篇;分析IL-6-597G/A、IL-6-634C/G基因多态性的各1篇。两名研究者据NOS评分量表对纳入文献进行评分，所有文献评分均在3～6分。
　　2.2 Meta分析结果
　　2.2.1 IL-6-174G/C基因多态性与心房颤动相关性分析  GG基因型分别与CC、GC、CC+GC基因型进行比较，由于各研究间无明显异质性（I2=0）故采用固定效应模型。由于GG基因型突变率较低，进行调整后Meta分析结果无明显统计学差异（P>0.05），见表2。
　　2.2.2 IL-6-572C/G基因多态性与心房颤动相关性分析  CC基因型分别与GG、GC、GG+GC基因型进行比较，由于各研究间无明显异质性（I2=0）故采用固定效应模型。Meta分析结果示：携带GG基因型的个体患心房颤动的风险是携带CC个体的3.39倍[95%CI（2.18，5.29），P<0.00001]，携带GC基因型的个体患心房颤动的风险是携带CC个体的1.58倍[95%CI（1.30，1.92），P<0.00001]，携带GC+GG基因型的个体患心房颤动的风险是携带CC基因型个体的1.78倍，结果见图2～图4。
　　2.2.3 597G/A、634C/G基因多态性与心房颤动相关性分析  纳入研究中只有1项研究报道了597G/A基因多态性，未发现G→C等位基因突变，故未行Meta分析。有1项研究报道634C/G基因多态性与心房颤动的关系，结果显示，携带GG基因型的个体患者心房颤动的风险是携带CC个体的5.80倍，而携带GC基因型的个体与携带CC基因型的个体发生心房颤动的风险性无明显统计学差异（P=0.10）。
　　3讨论
　　心房颤动是一种发病率高、死亡率高的持续性心律失常。心房颤动的总发病率可达5.5%，且随年龄增加，发病率逐渐上升[6]。大量研究表明[7，8，9]，CRP、IL、TNF与心房颤动发生时炎症水平相关，其中IL-6在心房颤动的发生发展及预后中扮演着重要角色[10，11]。人IL-6基因定位于第7p21染色体上[12，13]，由4个内含子和5个外显子组成，形成一个由232个氨基酸组成的前体蛋白。IL-6是一种多功能性性细胞因子，可能是心房颤动炎症反应的关键介质。目前已在IL-6启动子区发现-174 G/C（Rs 1800795）和-572C/G（Rs 1800796）、-597G/A、-634C/G等多種功能启动子多态性，这几种基因多态性可能与IL-6水平的升高有关。导致心房颤动患者炎症因子释放增加的机制尚不清楚。目前只有少量研究表明IL-6（-174 G/C和-572 C/G、-597G/A、-634C/G）基因多态性与心房颤动相关，且无统一共识[14]。
　　IL-6-572C/G基因多态性与心房颤动相关性的研究最多。本研究显示，携带GG、GC基因型的个体更易发生心房颤动，这与既往研究结果一致。也有研究分析IL-6-174 G/C与心房颤动相关性，但由于在中国人群中等位基因突变率较低，尚未发现二者相关性。鉴于本研究纳入的人口均为中国人群，由于IL-6-174 G/C突变率较低，本研究通过对纳入研究的数据调整后，也同样发现IL-6-174 G/C与心房颤动无明显相关性。此外关于IL-6-597G/A、-634C/G由于目前研究较少，本研究各纳入1篇文献。Meta分析结果显示，-597G/A在中国人群中未发现突变，而-634C/G基因中携带GG基因型的个体患者心房颤动的风险是携带CC个体的5.80倍，虽然本研究结果表明携带CC基因型的个体患房颤的机率较高，但由于纳入研究较少，结论不具有外推性，还需要进一步数据支持。本研究局限性：关于IL-6基因多态性与心房颤动相关性的研究仍然较少，而且缺乏大规模临床对照实验，因此纳入研究较少、样本量较少;由于样本量较小一些潜在混杂因素无法得到有效的控制，无法通过亚组分析剔除混杂因素。 　　綜上所述，IL-6-572C/G、-634C/G基因多态性可能与我国人民心房颤动风险性相关;IL-6-174 G/C、-597G/A基因由于在中国人群中突变率较低，可能与心房颤动风险性无关。鉴于样本量较小，研究结论需进一步临床实验验证。
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　　收稿日期：2020-08-20;修回日期：2020-08-30
　　編辑/肖婷婷
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