中医药治疗2型糖尿病合并肥胖的研究进展
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作者:徐媛颖 王琪 陈琳 汪红平 沙雯君 雷涛
摘要 2型糖尿病是一种持续高血糖状态的慢性代谢性疾病，易伴发肥胖。肥胖是长期的能量摄入超过消耗而致脂肪慢性累积的疾病。2型糖尿病和肥胖关系密切，肥胖加大了机体患2型糖尿病的概率。2型糖尿病合并肥胖促使血管性疾病、呼吸暂停综合征及其他并发症的患病率上升。现代医学多采用药物、代谢性手术治疗2型糖尿病合并肥胖，但药物易引起胃肠道反应，部分患者难以耐受，而代谢性手术等有创治疗，具有一定风险性，且易导致营养吸收不良。中医疗法具有整体审察、病证结合、无创和不良反应少等优势，2型糖尿病合并肥胖患者亦能从中获益。
关键词 肥胖;2型糖尿病;肿瘤坏死因子-α;白细胞介素-6;胰岛素抵抗;病因病机;辨证分型;中医药治疗
Chinese Medical Therapy in the Treatment of Type 2 Diabetes Combined with Obesity
XU Yuanying，WANG Qi，CHEN Lin，WANG Hongping，SHA Wenjun，LEI Tao
（Endocrinology Department，Putuo Hospital Affiliated to Shanghai University
of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200062，China）
Abstract Type 2 diabetes is a chronic metabolic disease characterized by persistent hyperglycemia and is prone to obesity.Obesity refers to the process of chronic fat accumulation caused by long-term energy intake exceeding consumption.Type 2 diabetes is closely related to obesity，and obesity increases the risk of type 2 diabetes.Type 2 diabetes combined with obesity increases the risk of vascular disease，apnea syndrome，and other complications.Western medicine mostly uses small molecule drugs and metabolic surgery to treat type 2 diabetes combined with obesity，but drugs can easily cause gastric intestinal reactions，which are difficult for some patients to tolerate.Metabolic surgery has certain risks and easily leads to the malabsorption of nutrients.Chinese medical therapy has the advantages of holistic view，combination of disease and syndrome，non-invasiveness，and few side effects，and is beneficial to patients with type 2 diabetes combined with obesity.
Keywords Obesity; Type 2 diabetes; TNF-; IL-6; Insulin resistance; Etiopathogenesis and pathogenesis; Differentiation of symptoms; Chinese medical therapy
中图分类号：R255.4;R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.19.026
随着经济发展和人民生活水平的提高，糖尿病、肥胖等代谢性疾病在全球范围内日益流行。2型糖尿病是一种持续高血糖状态的慢性代谢性疾病。肥胖是指长期的能量摄入超过消耗而致脂肪慢性累积的疾病，是2型糖尿病的常见伴发症与危险因素。2型糖尿病合并肥胖可显著增加机体心血管事件以及其他慢性并发症风险［1］。糖尿病患者比非糖尿病患者合并大血管病变危险性增加3倍左右［2］，肥胖又是大血管病变的独立危险因素，约四分之一的冠心病可由肥胖引起［3］。2型糖尿病合并肥胖患者呼吸暂停综合征患病率高达86%［4］。现代医学治疗2型糖尿病合并肥胖多采用药物，如胰高血糖素样肽-1受体激动剂、肠道脂肪酶抑制剂等，以及代谢性手术治疗，但药物易引起胃肠道反应，部分患者难以耐受，而代谢性手术等有创治疗具有一定的风险性且易导致营养吸收不良及其他并发症。中医疗法具有整体审察、病证结合、无创和不良反应少等优势，2型糖尿病合并肥胖患者亦能从中获益，本文将从2型糖尿病合并肥胖的中医病因病机、辨证分型和中医治疗方面作概括综述，以期为预防和延缓糖尿病及其并发症进展提供更多临床应用方向。
1 2型糖尿病合并肥胖的病因病机
1.1 病因
1.1.1 膏脂堆积 《素问・通评虚实论》曰：“甘肥贵人，则膏粱之疾也。”《灵枢・卫气失常》云：“人有脂，有膏，有肉……膏人，纵腹垂腴;肉人者，上下容大;脂人者，虽胀不能大者。”将肥胖之人分为“膏人”“脂人”“肉人”。其中“膏人”形体肥胖，脂肪堆积于腰腹，多见腹部宽纵、脂肉下垂;“肉人”形体宽大，但皮肉厚实，体质壮盛;“脂人”形体匀称，o过于肥大的部位，皮肉质地中等，皮肤饱满［5］。“膏人”与现代医学中的腹型肥胖人群不谋而合，腹型肥胖又是2型糖尿病主要危险因素［6］。脂肪细胞分泌释放脂肪因子和炎症介质如肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白细胞介素-3（Interleukin，IL-3）、干扰素-α2（Interferon-α2，IFN-α2）等［7］，导致糖尿病及其慢性并发症。合并腹型肥胖的糖尿病患者内脏脂肪体积增高明显［8］，故脂肪堆积导致的腹型肥胖是罹患2型糖尿病的重要因素。饮食失节是脂肪异常堆积的主要原因，过食膏粱厚味，日久脾失健运，导致过量的水谷不能转化为精微，脂肪异常堆积，形成肥胖。《景岳全书》曰：“消渴者，其为病之肇端，皆膏粱肥甘之气。”现代医学亦将饮食列为2型糖尿病发生重要因素［9］，二者观点一致。长期过量摄食促进胰岛素大量分泌以维持血糖稳定，导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗及其相关的肝脏等靶器官糖代谢紊乱，如肝糖输出增多、游离脂肪酸增高、外周组织胰岛素抵抗等，发生2型糖尿病，同时这些代谢紊乱又进一步加重肥胖和脂肪分布异常，形成肥胖与糖代谢紊乱的恶性循环，加重疾病进展［10］。此外，久坐久卧之人，伤肉耗气，气虚推动无力，津液输布障碍，停为痰湿，造成脂肪堆积发为肥胖，并引起多种肥胖相关的代谢紊乱和糖尿病。
1.1.2 情志失调 《素问・阴阳应象大论》云：“人有五藏，化五气，以生喜怒悲忧恐。”说明人的情志活动是正常生理现象。五脏对应相关情志活动，当情志过极时，影响脏腑功能，正如《素问・举痛论》曰：“喜怒不节则伤脏。”使得肝气机不畅，脾运化失调，则痰湿内停发为肥胖。同理，肝郁不疏，郁久化火，灼伤胃阴，发为消渴，正如《杂病源流犀烛・三消源流》中道：“消渴病上中下虽似不同，其病原总属厥阴，厥阴者风木之脏也……有郁于本脏者，则肝得邪而实，因而乘其所胜，阳明受之……”《灵枢・师论》有“胃中热则消谷，令人悬心善饥”。可见，情志失调影响肝脾等脏腑功能，发为消渴。
1.2 病机 2型糖尿病合并肥胖的基本病机为脾气亏虚，肝气郁结，导致痰湿、气郁、内热、血瘀。其中脾气亏虚是引起糖尿病合并肥胖的重要内在因素。正如《脾胃论・脾胃盛衰论》指出：“百病皆由脾胃衰而生也。”脾气虚弱，运化无力，痰浊内生，堆积而发为肥胖。《灵枢・本脏篇》有“脾脆，则善病消瘅易伤”之论述，指出脾虚亦引发消渴。《素问・奇病论》有“肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴”的说法，中满即指痰湿、气郁。痰湿、气郁均可生热，热灼血络，形成瘀血。《医学正传》中也提到：“津液稠黏，为痰为饮，积久渗入脉中，血为之浊。”提示痰瘀互生，共同致病。故2型糖尿病合并肥胖的病机与肝脾等脏腑功能失调导致痰湿、气郁、内热、血瘀有关。
综上所述，2型糖尿病合并肥胖虚实夹杂，实多虚少。实在气郁、内热、痰湿、瘀血，虚在脾气不足。
2 2型糖尿病合并肥胖的辨证分型
2型糖尿病合并肥胖，目前尚无统一分型标准，需要各医家依据自身经验进行辨证分型，目前医家对2型糖尿病合并肥胖辨证分型主要包括：肝胃郁热证、痰湿内蕴证、痰瘀互结证。
2.1 肝胃郁热证 现代人生活快节奏、情志不畅、嗜肥甘，易致肝气不疏、肝郁气滞，久而气郁化火，阴伤燥热，中伤脾胃，发为2型糖尿病合并肥胖。反过来，在2型糖尿病合并肥胖早期，患者或因忧思伤脾及肝，壅郁化热;或因久嗜厚味，胃中积滞日久化热，反向克制于肝导致肝气不舒，气机受阻，壅郁体内化为热邪。二者互为因果。赵蕾和郭志芹［11］发现2型糖尿病合并肥胖证型分布由多至少排列，气郁化热证为主，占到33.0%。肝气郁滞，久而化热，肝热横逆犯胃，气郁化热证与肝胃郁热证关系密切。张彦利等［12］也认为糖尿病合并肥胖多为肝胃郁热，中土不运。冯甜甜［13］的研究表明肝胃郁热证引起胰岛B细胞功能低下，胰岛素分泌不足，糖尿病胰岛素抵抗。可见，肝胃郁热证是2型糖尿病合并肥胖的主要证型之一。
2.2 痰湿内蕴证 随着生活饮食水平的提高，中老年人过食肥甘，肥者令人内热，甘者令人中满，过食则胃纳不下，脾失运化，津液于人体内留滞，从而滋生痰饮，膏浊痰湿不化而肌肤肥，诱发2型糖尿病合并肥胖［14］。王家乐等［15］对220例2型糖尿病患者中医分型发现，以痰湿内蕴证最常见（44.55%），且痰湿内蕴证者体质量指数、空腹血糖、糖化血红蛋白均明显升高，提示痰湿内蕴证2型糖尿病患者合并肥胖、糖代谢紊乱程度较其他辨证分型更为严重。近年研究发现，痰湿困脾证患者合并胰岛素抵抗、血脂代谢紊乱、血清炎症介质水平（如TNF-α、血清脂肪因子瘦素）升高等比其他证型更为显著可能加重肥胖及其相关糖脂代谢紊乱、加速高血糖及其并发症进展［，16-17］。胰岛素抵抗贯穿于2型糖尿病的发生、发展整个病情中，魏文著等［18］提出痰湿内蕴是2型糖尿病合并肥胖及其胰岛素抵抗最主要的致病因素。王志塔等［19］通过摄食肥甘厚味致大鼠内生痰湿，发现痰湿稳定提高2型糖尿病大鼠造模成模率，支持了痰湿内蕴证是2型糖尿病合并肥胖的主要辨证分型之一。
2.3 痰瘀互结证 除痰湿外，痰瘀互结为2型糖尿病合并肥胖另一病机。张从正的《儒门事亲》云：“内有瘀血则气为血，不得上升，水津涸，不能随气上升，是以发渴。”又有《血证论》曰：“瘀血在里，则口渴。”指出瘀血蕴于糖尿病病程中。而“津血同源”，津液不化为痰，血行不畅为瘀。饮食不调，嗜食膏粱厚味，蓄积体内，不得消耗，酿生痰浊，闭阻经络，气血运行不畅，停而成瘀，致痰瘀互结。腹型肥胖合并其他疾病时，痰瘀互结是主因［20］。近年研究亦支持痰瘀互结为2型糖尿病合并肥胖发病重要因素。胡爽［21］收集158例超重及2型糖尿病合并肥胖患者病例，发现湿热困脾兼血瘀型（42例，26.58%）者所占比例较高，湿热困脾生痰，兼血瘀可归属为痰瘀互结证。张雪辰［22］统计分析162篇关于糖尿病合并肥胖相关文献，共涉及14种中医证型，次数在20次以上的证型有6种，其中痰瘀互阻证出现频次32次，文献出现频率19.75%。彭磊［23］造模出了痰瘀互结证大鼠模型，模型组的大鼠体质量明显增加，空腹血糖、血清胰岛素和胰岛素抵抗指数均明显升高，间接证实了痰瘀互结可导致肥胖相关代谢紊乱进而发展成2型糖尿病。
3 2型糖尿病合并肥胖辨证施治
3.1 肝胃郁热证 肝胃郁热证，肝气郁结化热，热邪横逆犯胃。治则宜采用疏肝开郁清热和胃之法使肝气疏泄，脾得以升清，胃得以和降，则郁热自除。张压西等［24］选用茵芩清肝汤清热利湿疏肝，发现该方改善胰岛素抵抗状态和血脂代谢紊乱，增强胰岛素敏感性。近年研究证实2型糖尿病合并肥胖发病机制与炎症显著相关［25］。茵芩清肝汤中重用黄芩，黄芩降脂减重［26］，并有一定抗炎作用，可通过抑制和信号通路活化来抗炎，改善肥胖和胰岛素抵抗［27-28］。陆源源［29］整理了刘永年教授治疗糖尿病合并肥胖的经验方，刘教授善运用疏肝柔肝法，方中以白芍、柴胡、赤芍入肝经，以达疏肝气、调气血之效，达到相对的稳态，给津液、浊瘀消散以通路，对增加糖的利用以降低血糖水平、减少七情致郁引起血糖的波动，并在临床取得疗效。周倩云等［30］研究分析清热降浊方对于2型糖尿病合并肥胖患者中医症状及多靶点治疗代谢综合征临床机制，清热降浊方中大黄荡涤肠胃，黄连为泻火解毒，知母可清肺胃之实热，黄连及大黄可调节中焦气机，加速脾胃转输和运化，全方配伍共起开郁清热、开化郁浊功效。治疗后患者体质量减轻、血糖、血脂、血压及胰岛素敏感、胰岛素抵抗指数较治疗前明显改善。此方中含有大量清热药，如大黄、黄连、知母等，现代研究表明清热药具有抗炎作用，从而可以发挥降糖减脂作用［31］。米佳［32］在2型糖尿病合并肥胖大鼠模型上用酸苦通调法，《黄帝内经》言“酸入肝……酸泻之”，即酸入肝为泻，如白芍。苦味药多为清热药，可选大黄、黄连、黄芩等，清其肝火，降其胃热，抑制了糖尿病大鼠Vaspin（内脏脂肪组织衍生丝氨酸蛋白酶抑制剂）、单核细胞趋化蛋白-1、核因子κB的表达，最终达到降脂目的，显著降低糖尿病大鼠的血清Vaspin及TNF-α、IL-6等炎症介质的水平改善胰岛素抵抗。酸苦通调法正是通^肝的疏泄，胃的降浊，使血糖有序疏导，类似于B细胞通过分泌胰岛素减少血糖来源和增加去路而达到降糖目的［33］。
3.2 痰湿内蕴证 痰湿内蕴证，脾虚不运，痰湿困脾，治疗原则宜采用健脾化痰祛湿之法，使得脾气健运，水谷之精气正常输布。虎喜成等［34］采用健脾化湿法，拟方补中益气汤合五苓散加减，方中重用黄芪、党参补气，并选用多味化湿药，如猪苓、泽泻以达利湿之效，方中白术、茯苓均可健脾，白术兼补气，茯苓亦可利湿。治疗2个月后发现中医健脾化湿法可有效控制2型糖尿病患者血糖及体质量。周欢等［35］选用平陈汤加减，健脾除湿，取“辛通苦降”之意，方中半夏辛温，除湿化痰，降逆气。陈皮导滞消痰利水，茯苓淡渗利水除湿;苍术燥湿健脾，厚朴苦降下气泻满。该方治疗2型糖尿病前期肥胖患者、胰岛素抵抗指数以及空腹血糖、腰围、体质量指数、血脂和血尿酸方面都优于对照组。以上中药方剂，均有健脾益气，化痰祛湿之效。从现代药理研究角度，健脾益气药如人参中的皂苷CK具有改善糖尿病小鼠脂代谢的作用［36］、甘草中含有甘草苷这一成分，其主要通过调控磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B（Phosphatidylinositol-3-kinase-protein Kinase B，PI3K/AKT）信号通路、Ras信号通路发挥治疗糖尿病的作用［37］，化湿药如苍术具有抑制糖原生成、抗炎、调节糖脂代谢等作用［38］，茯苓一定程度上改善糖尿病引起脂代谢紊乱情况［39］。可见，运用经典方剂，健脾化痰除湿法在治疗2型糖尿病合并肥胖方面有重要的临床价值。
3.3 痰瘀互结证 痰瘀互结证，脾虚生痰化热，热灼血络，形成瘀血，痰瘀互结，治则健脾化痰，活血化瘀。叶蕾和倪林［40］根患者气虚、痰瘀互结的病机特点，治以益气健脾化痰、活血化瘀。方中选用黄芪、白术益气健脾;陈皮理气健脾，与半夏合用加强燥湿化痰之效，泽泻利水渗湿化浊，黄连清热泻火，防止脾虚日久引发中满内热，再添丹参、三七粉、赤芍活血化瘀，用鸡血藤活血通络之品。现代药理学表明，黄芪可降低机体胆固醇与三酰甘油水平，并提高机体脂肪细胞中2-脱氧-3H-D-葡萄糖的摄取率，还可直接作用于C2C12细胞的胰岛素抵抗，调节机体胰岛素受体底物（Insulin Receptor Substrate，IRS）1通路，减少炎症介质表达，从而发挥降脂降糖作用［41］。黄连主要成分小檗碱可以改善胰岛素敏感性，达到降糖效果［42-43］。三七有活血化瘀的功效，且能降糖降脂［44］。观察结果显示，采用中西药联合治疗后患者血糖水平、血脂水平、胰岛素抵抗指数、体质量指数改善效果均较单纯西药治疗更为理想（P<0.05）。此外，陈忠山［45］使用金麦温胆汤加减治疗痰瘀互结型2型糖尿病患者，显著降低了患者空腹及餐后血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白等代谢指标。金麦温胆汤方中瓜蒌清热涤痰，理气宽胸;丹参活血祛瘀，清心除烦，二者为君药，半夏燥湿化痰配伍麦冬生津润燥不伤津液，竹茹专化热痰，郁金活血化瘀、行气解郁，全方润燥相济，痰瘀并治。由此可见，治疗2型糖尿病合并肥胖采用化痰祛瘀法，往往取得显著疗效。
4 小结
综上所述，可以认为2型糖尿病合并肥胖虚实夹杂，实多虚少。实在气郁、内热、痰湿、瘀血，虚在脾气不足。2型糖尿病合并肥胖辨证分型主要为肝胃郁热证、痰湿内蕴证、痰瘀互结证。论治时应辨证施治。临床实践表明中药在治疗2型糖尿病合并肥胖方面有显著疗效，并且运用现代医学手段验证服用中药后可以明显改善患者糖脂代谢、胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性，作用机制主要为抑制和活化胰岛素抗体相关炎症介质信号通路，调节相关炎症介质。应用中医药治疗2型糖尿病合并肥胖，既减少西药相关不良反应、同时有助于改善胰岛素抵抗和炎症反应等多种糖尿病代谢紊乱，发挥中医“治未病”优势，从而防治结合，为预防和延缓糖尿病及其并发症进展提供更多临床应用方向。
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（2020-09-14收稿 本文编辑：杨觉雄）
基金项目：上海市卫生和健康委员会临床研究专项面上项目（201840345）;上海市医学重点专科建设项目（ZK2019B16）
作者简介：徐媛颖（1992.10―），女，硕士研究生在读，研究方向：代谢紊乱及并发症早期防治，E-mail：xyy19921019@163.com
通信作者：陈琳（1978.07―），女，硕士，主任医师，研究方向：代谢紊乱及并发症早期防治，E-mail：linlinchen99@hotmail.com
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