血必净注射液联合西医治疗重症急性胰腺炎的Meta分析

来源:用户上传      作者:周璇　周大勇　洪峰　王玉玉　刘颖　段吉瑞　姚舒雅　任文静

　　摘要 目的：系y评价应用血必净注射液联合西医治疗重症急性胰腺炎的临床疗效。方法：计算机检索国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、中国生物医学文献（CBM）、The Cochrane Library、EMbase和PubMed数据库，收集建库至2020年11月血必净注射液联合西医治疗重症急性胰腺炎的临床随机对照试验文献，依据纳入和排除标准筛选文献后采用Revman5.4软件进行评价。结果：最终纳入19项研究，共1402例患者，其中血必净注射液联合西医观察组698例，对照组704例。与对照组比较，观察组血淀粉酶和炎症指标：血淀粉酶（MD=-135.59，95%CI为-179.34～-91.84，P<0.001）、肿瘤坏死因子-α（MD=-34.03，95%CI为-45.09～-22.98，P<0.001）、超敏C反应蛋白（MD=-19.40，95%CI为-23.33～-15.48，P<0.001）、白细胞介素-6（MD=-17.26，95%CI为-22.76～-11.75，P<0.001）、白细胞计数（MD=-3.55，95%CI为-4.63～-2.48，P<0.001）均明显下降；有效率高于对照组（RR=1.22，95%CI为1.15～1.29，P<0.001）。观察组胃肠功能恢复时间（MD=-1.87，95%CI为-2.44～-1.29，P<0.001）、腹痛腹胀恢复时间（MD=-1.95，95%CI为-2.53～-1.36，P<0.001）、血淀粉酶恢复时间（MD=-2.03，95%CI为-3.78～-0.28，P<0.001）与对照组比较均明显缩短。结论：应用血必净注射液联合西医治疗重症急性胰腺炎可进一步改善患者的血淀粉酶及炎症指标，血淀粉酶、胃肠功能、腹痛腹胀恢复时间明显缩短，患者临床有效率明显提高。但是，由于所纳入研究的质量较差，上述结论仍需要通过高质量的随机对照试验来证明。
　　关键词 重症急性胰腺炎；血必净；西医治疗；Meta分析；随机对照试验；临床疗效
　　Meta-analysis of Xuebijing Injection Combined with Western Medicine in the Treatment of Severe Acute Pancreatitis
　　ZHOU Xuan1，ZHOU Dayong1，HONG Feng1，WANG Yuyu1，LIU Ying1，DUAN Jirui1，YAO Shuya2，REN Wenjing2
　　（1 Comprehensive ICU of the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230031，China;
　　2 Graduate School of Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230038，China）
　　Abstract Objective：To systematically evaluate the clinical effect of Xuebijing Injection combined with western medicine on the treatment of severe acute pancreatitis.Methods：China National Knowledge Infrastructure（CNKI），VIP Chinese Technology Periodical Database（VIP），Wanfang Data，China Biology Medicine disc（CBMdisc），Cochrane Library，Embase，and PubMed were retrieved to collect clinical randomized controlled trials of Xuebijing injection combined with western medicine in the treatment of severe acute pancreatitis.The retrieval time was from the establishment of the database to November 2020.Literature was screened out according to inclusion and exclusion criteria and evaluated by RevMan 5.4.Results：A total of 1402 patients were included in 19 studies，including 698 cases in the Xuebijing Injection combined with western medicine treatment group and 704 cases in the control group.As compared with the control group，blood amylase and inflammation indexes in the treatment group including blood amylase（MD=-135.59，95%CI -179.34 to -91.84，P<0.001），tumor necrosis factor-α（MD=-34.03，95%CI -45.09 to -22.98，P<0.001），hypersensitive C-reactive protein（MD=-19.40，95%CI -23.33 to -15.48，P<0.001），interleukin-6 MD=-17.26 to 95%CI -22.76 to -11.75，P<0.001），and white blood cell count（MD=-3.55，95%CI -4.63 to -2.48，P<0.001） were significantly decreased.The effective rate of the treatment group was higher than that of the control group（RR=1.22，95%CI 1.15 to 1.29，P<0.001）.The recovery time of gastrointestinal function（MD=-1.87，95%CI -2.44 to -1.29，P<0.001），the recovery time of abdominal pain and abdominal distend（MD=-1.95，95%CI -2.53 to -1.36，P<0.001），and the recovery time of blood amylase（MD=-2.03，95%CI -3.78 to -0.28，P<0.001） of the treatment group were shortened as compared with the control group.Conclusion：Xuebijing Injection combined with western medicine in the treatment of severe acute pancreatitis can further improve the blood amylase and inflammation indexes，significantly shorten the recovery time of blood amylase，gastrointestinal function，abdominal pain，and abdominal distend，and improve the clinical efficiency of patients.However，due to the poor quality of the included studies，these conclusions still need to be confirmed by high-quality randomized controlled trials.

　　Keywords Severe acute pancreatitis; Xuebijing; Western medicine treatment; Meta-analysis; Randomized controlled trials; Clinical curative effect
　　中图分类号：R242；R576文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.19.014
　　
　　重症急性胰腺炎（Severe Acute Pancreatitis，SAP）是重症监护室常见的疾病之一，具有发病急促，进展迅速，病情危重、病死率较高和并发症较多等特点，一旦发病需要立即就医诊治［1］。相关研究报道，SAP的病死率高达36%～50%［2］。经过近20年国内外学者不断地探索，技术手段不断地丰富，治疗模式不断变更，为SAP的治疗带来了许多的新思路和新希望。但其病程中的“两次死亡高峰”一直以来是临床治疗难以突破的难点，也是SAP治疗中亟须突破的瓶颈。第一次“死亡高峰”是在急性期，即发病2周以龋以全身炎症反应综合征甚至多器官功能衰竭为特点［3］。急性期的诊治策略不尽相同，国内指南强调以重症监护室为主体的多学科综合救治，包括支持治疗、抗生素使用、器官代替治疗等非手术治疗［4］。中医药早期治疗SAP有着悠久的历史，因其疗效显著、不良反应少、并发症发生率下降而受到越来越多的关注［5］。
　　中医认为，SAP属于“腹痛”“胰瘅”等范畴。与肝、胆、脾、胃等脏腑密切相关，病性为实热。早期症状以阳明腑实证“痞、满、燥、实”四大证候为主，但以少阳阳明合病多见。其早期病机特点可概括为“湿热毒瘀”［6］。故中医辨证施治重视清热利湿，解毒化瘀治法，能在早期有效地干预其病情进展。本研究旨在通过Meta分析评价血必净注射液联合西医治疗SAP的临床疗效，为血必净注射液的临床合理应用提供新的循证依据。
　　1 资料与方法
　　1.1 文献检索 计算机检索国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine Database，CBM）、中国学术期刊数据库（China Science Periodical Database，CSPD）及中文科技期刊数据库（Chinese Citation Database，CCD）、The Cochrane Library、EMbase和PubMed数据库，收集血必净注射液联合西医治疗SAP的临床随机对照试验文献，检索时间为从建库至2020年11月。按照循证医学中患者-干预-比较-结局（Patient，Intervention，Comparison，Outcomes，PICOS）原则，在上述数据库中进行检索。中文检索词为“重症急性胰腺炎OR胰腺炎AND血必净注射液OR血必净AND随机OR临床评价OR疗效OR疗效观察”。英文检索词为“Severe Acute Pancreatitis OR Pancreatitis AND Xuebijing Injection OR Xuebijing AND Randomized OR Clinical evaluation OR Efficacy OR Efficacy Observation”。
　　1.2 纳入标准
　　1.2.1 研究类型 随机对照试验。
　　1.2.2 研究对象 符合SAP诊断标准的患者。
　　1.2.3 干预措施 观察组包含血必净注射液治疗；对照组采用SAP常规西医治疗，2组剂量不限。
　　1.2.4 质量评价标准 采用国际认可的SAP血清学和症状恢复时间记录量表评估，主要指标如下：1）血淀粉酶；2）炎症指标：肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、超敏C反应蛋白、白细胞计数；3）症状恢复时间：胃肠功能恢复时间、腹痛腹胀恢复时间、血淀粉酶恢复时间。
　　1.3 排除标准 1）非中、英文文献；2）非随机对照设计的临床试验；3）干预措施不相关；4）信息不全；5）诊断不明确；6）无可用指标；7）重复发表的文献。
　　1.4 诊断标准 参照《重症急性胰腺炎中西医结合诊治指南（2014年，天津）》中关于SAP的诊断标准［7］。
　　1.5 资料提取 由2名研究员独立筛选文献，提取数据并交叉检查。如有分歧，咨询第三方协助评估。文献筛选分为3步：1）检查剔除从不同数据库检出的重复文献；2）除阅读文题和摘要，排除不相关文献（如动物实验、细胞实验等）；3）读文题和摘要，排除不相关文献。数据提取内容：1）研究包括的基本信息（第一作者，出版日期等）；2）研究对象的基本特征（年龄，性别等）；3）偏倚风险评价的关键要素；4）干预措施，结局指标等。应用《Cochrane手册》中随机对照试验的偏倚风险评价工具进行风险评估。
　　1.6 统计分析 采用RevMan5.4软件进行分析。计量数据使用均方差（MD）作为效应指标；计数数据使用相对危险度（RR）作为效应指标。通过χ2检验进行异质性分析，I2定量判断异质性的大小，如果P>0.05，I2≤50%，则使用固定效应模型分析，反之，使用随机效应模型。
　　2 结果
　　2.1 文献检索结果 检出文献419篇，最终纳入文献19篇，共1 402例患者［8-26］。筛选流程见图1。
　　2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
　　共纳入19项研究，涉及病例1 292例。观察组以血必净注射液联合常规西药为治法，对照组则采用常规西药疗法，所纳入文献基本特征见表1。所纳入的19项研究中，有16项研究采取随机数字表法，有3项研究仅提及随机，并未描述具体方法。1项文献未提及是否使用分配隐藏方案。有15项研究提及采用双盲法，1项研究未提及。有13项研究提及因不良反应导致病例脱落情况，未提及随访。有10项研究提及出现不良反应，偏倚风险评价结果见图2。

　　2.3 Meta分析结果
　　2.3.1 血淀粉酶指标比较 共有5项研究以血淀粉酶为结局指标，患者263例［15，18，23，25-26］。异质性检验结果：I2=98%，P<0.001，采用随机效应模型分析，血必净注射液观察组血淀粉酶明显低于对照组，差异有统计学意义（MD=-135.59，95%CI为-179.34～-91.84，P<0.001）。见图3。
　　2.3.2 炎症指标比较 共有12项研究以肿瘤坏死因子-α为结局指标，患者962例［8-14，16，19-22，24，］。异质性检验结果：I2=99%，P<0.001，采用随机效应模型分析，血必净注射液观察组肿瘤坏死因子-α明显低于对照组，差异有统计学意义（MD=-34.03，95%CI为-45.09～-22.98，P<0.001）。见图4。共有13项研究以超敏C反应蛋白为结局指标，患者963例［8-9，12-16，18，20-24］。异质性检验结果：I2=97%，P<0.001，采用随机效应模型分析，血必净注射液观察组超敏C反应蛋白明显低于对照组，差异有统计学意义（MD=-19.40，95%CI为-23.33～-15.48，P<0.001）。见图5。共有12项研究以白细胞介素-6为结局指标，患者984例［9-14，17，19-24］。异质性检验结果：I2=99%，P<0.001，采用随机效应模型分析，血必净注射液观察组白细胞介素-6明显低于对照组，差异有统计学意义（MD=-17.26，95%CI为-22.76～-11.75，P<0.001）。见图6。共有4项研究以白细胞计数为结局指标，患者258例［15，22，25-26］。异质性检验结果：I2=76%，P<0.001，采用随机效应模型分析，血必净注射液观察组白细胞计数明显低于对照组，差异有统计学意义（MD=-3.55，95%CI为-4.63～-2.48），P<0.001）。见图7。
　　2.3.3 症状恢复时间及血淀粉酶恢复时间比较
　　共有9项研究以胃肠功能恢复时间为结局指标，包括666例患者［8，10-11，14，16，21-25］。异质性检验结果显示I2=95%，P<0.001，采用随机效应模型分析，血必净注射液观察组肠道功能恢复时间明显低于对照组，差异有统计学意义（MD=-1.87，95%CI为-2.44～-1.29，P<0.001）。见图8。共有11项研究以腹痛腹胀恢复时间为结局指标，包括840例患者［8-11，14，16，21-26］。异质性检验结果显示I2=93%，P<0.001，采用随机效应模型分析，血必净注射液观察组腹痛腹胀恢复时间明显低于对照组，差异有统计学意义（MD=-1.95，95%CI为-2.53～-1.36，P<0.001）。见图9。共有4项研究以血淀粉酶恢复时间为结局指标，包括295例患者［8，10-11，14］。异质性检验结果显示I2=96%，P<0.001，采用随机效应模型分析，血必净注射液观察组血淀粉酶恢复时间明显低于对照组，差异有统计学意义（MD=-2.03，95%CI为-3.78～-0.28，P<0.001）。见图10。
　　2.3.4 有效率比较 共有12项研究报道了治疗有效率，包括945例患者［9-10，12-19，22，25-26］。异质性检验结果显示I2=0%，P=0.59>0.1，采用固定效应模型分析，观察组有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（RR=1.22，95%CI为1.15～1.29，P<0.001）。见图11。
　　3 讨论
　　3.1 血必净注射液治疗SAP的理论研究 SAP已成为重症监护室中常见的急腹症疾病之一，该疾病病情进展迅速，并发症多，若治疗不及时，很可能引发全身性炎症反应，导致多脏器功能障碍，增加死亡率［27］。对SAP的治疗，临床应尽早应用有效药物，抑制炎症介质释放和相关酶的活性，改善微循环系统，降低并发症发生。本病的中医病机是湿热毒瘀留滞体内，少阳阳明合病。临证治疗应重视清热解毒、化瘀通腑。
　　血必净注射液是从当归、丹参、川芎、赤芍、红花五味中药中提取有效成分，研制而成的一种中药复方制剂。该处方是以血府逐瘀汤为基础，具有抑制炎症介质释放、调节免疫能力、改善微循环、活血化瘀、解毒等功效［28］。方中川芎活血行气止痛；当归润肠通便、养血补血；丹参凉血消痈、活血祛瘀、通络止痛；赤芍活血祛瘀、清热凉血；红花活血止痛、通经散瘀，全方共奏活血化瘀、清热解毒之效。现代研究表明，血必净注射液能有效地清除SAP患者体内自由基，降低炎症反应，保护血管内皮细胞，改善微循环［29］。现代药理学研究表明，血必净注射液含有芍药苷、丹参素、红花黄色素A、原儿茶醛等活性成分［30］。能够减少炎症反应物的分泌，改善微循环，通过增加局部血流，促进炎症介质的吸收并降低炎症反应。
　　3.2 血必净注射液治疗SAP的效果评价 血淀粉酶属于糖苷链水解酶，主要由胰腺产生。淀粉酶对食物中多糖化合物的消化起重要作用。急性胰腺炎时血清淀粉酶水平明显上升，是其诊断标准之一，其敏感性高。炎症指标：肿瘤坏死因子-α是SAP最早升高的炎症介质，在SAP早期起着重要的作用，并与病情的严重程度和死亡率密切相关［31］。超敏C反应蛋白是由肝脏合成的一种急性时相反应球蛋白，只有在急性感染期才会过度合成，外周血中超敏C反应蛋白水平与机体内炎症反应水平正相关，具有较高的灵敏度，但特异度不高［32］。白细胞介素-6是由淋巴细胞和（或）非淋巴细胞产生的一种具有生物学活性的炎症前因子，当机体出现感染引起炎症反应，导致组织损伤时，可迅速产生并分泌白细胞介素-6，外周血白细胞介素-6的水平可以评价全身炎症反应的程度，可作为监测机体内炎症反应变化的指标和评判疗效的指标［33］。白细胞计数作为机体内免疫系统中重要部分，俗称为“免疫细胞”，其防御疾病的作用机制主要是对侵入人体内的各种病原体具有吞噬作用。如果外周血中白细胞计数水平明显升高时，则提示机体内可能存在炎症反应，但其特性相对较低［34］。

　　本研究根《Cochrane干预措施的系统评价手册》完成了系统评估。总共纳入19项随机对照临床试验，均有明确的诊断标准及结局指标，均对干预前年龄、病程等因素进行了基线一致性分析，组间具有可比性。荟萃分析的结果表明，血必净注射液联合西医常规治疗SAP可显著改善血淀粉酶水平、炎症指标和症状恢复时间，从而提高临床疗效。这表明联合应用血必净注射液治疗SAP明显优于常规西医治疗。
　　3.3 偏倚分析 由于本Meta分析所纳入的文献以中文文献为主，外文文献证据来源较少，样本量小，大样本和多中心研究较少，研究质量较低，结果易于产生偏倚，并且干预措施和结局指标的多样性使得结论的准确性和可靠性下降。未检索到灰色文献，可能存在发表偏倚。
　　4 结论
　　血必净注射液治疗SAP在提高临床疗效，改善血淀粉酶水平、炎症指标和症状恢复时间方面效果显著。通过本研究可得出在SAP的治疗中，应重视联合使用血必净注射液。但在大多数研究中，基于证据的方法存在缺陷，导致文献质量较低。因此，在今后的临床研究中，应尽可能详细报告随机分配序列的产生、随机方案与研究中病例的退出和脱落情况，采用公认的诊断与疗效判定标准进行研究对象的筛选和疗效的评估，最大程度地满足客观准确的临床研究的要求，为临床更好地运用血必净注射液治疗SAP提供科学依据。
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　　（2020-12-23收稿 本文辑：杨觉雄）
　　基金项目：安徽省科技厅面上攻关项目（202004a07020014）
　　作者简介：周璇（1994.09―），女，硕士，住院医师，研究方向：中医药防治危急重症，E-mail：443535874@qq.com
　　通信作者：周大勇（1962.02―），男，硕士，主任医师，研究方向：中医药防治危急重症，E-mail：13309696282@sina.cn


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