基于可靠性理论的中药注射剂质量风险网络分析
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作者: 李正 康立源 范骁辉
[收稿日期] 2014-03-28
[基金项目] 天津市应用基础与前沿技术研究计划项目（13JCYBJC42000）
[通信作者] *李正，研究员，主要从事中药网络药理学与中药数字制药技术研究，E-mail： lizheng1@gmail.com
[摘要] 该文建立了一种基于可靠性理论的中药注射剂质量风险分析方法。运用贝叶斯网络分析把风险事件抽象成节点，从而将失效模式与效应分析 （FMEA）结果转化成风险网络；并针对系统可靠性问题进行不确定性推理和分析，建立可靠性分析平台。文章进一步阐述了如何运用网络分析工具进行风险分析，发现关键风险因素和系统可靠性的薄弱环节。通过计算某个风险事件对整个质量风险系统的影响，得出各个节点的重要程度，给出合理优化方案，降低质量风险，提高系统可靠性。该文以江苏苏中药业集团股份有限公司的生脉注射剂车间为例，实现了基于FMEA的静态风险分析和基于贝叶斯网络分析技术的动态风险分析与模拟。通过对生脉注射液车间进行相关风险评估，确认潜在风险和应采用的控制措施以最大限度降低风险，保证最终产品质量。
[关键词] 网络模型；风险分析；中药注射剂；可靠性分析
中药注射剂在心脑血管疾病等临床治疗中发挥了重要的作用，但同时其安全性问题也引发了极大的关注。保证药品安全性是中药注射剂生产厂家的一个极为重要的任务，建立完善的药品生产质量风险评估和管理体系成为药品质量提升的关键技术手段[1-2]。中药注射剂的安全性再评价可以帮助企业排查生产过程中的安全隐患，制定相应的措施进行风险消除和控制。可靠性理论是以产品的寿命特征为研究对象的综合科学，即研究产品在规定的条件下、规定的时间内完成规定功能的概率。可靠性理论在航空、航天等高端技术领域中得到了广泛应用，保障了复杂系统的安全性和可靠性。本文论述如何建立一套基于可靠性理论的网络分析技术，并应用于中药注射剂车间风险管理。
1 基于网络的风险分析框架
基于网络分析技术的风险管理体系，见图1。
首先通过失效模式与效应分析（FMEA）进行风险识别、风险分析和风险评价。该步骤由相关专业技术人员，包括车间生产技术人员、质量保证、质量控制、GMP管理等相关人员共同完成。该步骤将完成潜在风险识别、引发因素分析、风险发生可能性与后果的严重性等系列评价。风险评估方法：利用因果图风险分析及遵循FMEA技术（失效模式效果分析）。
失效模式效果分析（FMEA）由3个因素组成：风险的严重性（S）、风险发生的可能性（P）、风险的可测性（D）。
严重性（S）用于评价主要针对可能危害产品质量数据完整性的影响，见表1。
可能性（P）用于测定风险产生的可能性，为建立统一基线，建立以下等级，见表2。
可测性（D）用于在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，见表3。
风险级别评判标准通过计算风险优先系数（RPN）来综合判定。RPN=严重性（S）×可能性（P）×可测性（D）。FMEA分析的结果见图1。
在第一步完成的基础上，笔者可以通过贝叶斯网络（Bayesian network）的方法构建相应的风险网络。贝叶斯网络由代表变量的点和连接这些点的有向边构成。节点代表风险事件，节点间的有向边代表了风险事件之间的关系。贝叶斯网络结合了图论和概率论，有效地实现知识的表达和推理，在数据挖掘和人工智能领域有非常广泛的运用。在风险网络中，网络中的节点包括FMEA中发现的风险原因、风险因素、影响因素，网络连接则按照从风险原因→风险因素→影响因素的原则产生。例如，对于图1中编号第1项，可以总结如下连接：SOP→人流→厂房污染→产品污染。
贝叶斯网络中相互关系的强弱由条件概率（conditional probability）来衡量，没有父节点的风险事件节点可通过先验概率进行赋值。风险网络参数根据风险发生的可能性、可测性与严重性进行相应设定。例如，对于图1中编号1中，人流误入车间发生的可能性是P=2，笔者可设定相应的低概率（如5%），同时根据厂房污染造成危害程度S=3，笔者可以设定其导致产品不合格的高概率（如60%）。通过网络结构和参数的设定，可以定性和定量建立中药注射剂风险分析模型，进而通过计算基于历史数据的后验概率Pr（network，parameter|data）和网络评分，对模型参数则可进行基于评分最大化的优化。
网络分析可以在相关工具如AgenaRisk（AgenaRisk，http：//www.agenarisk.com/）和GeNie（GeNie， http：//genie.sis.pitt.edu/）等中完成，可以通过定量的网络分析发现关键风险因素，并实现相关的风险场景模拟。笔者可以假设某个致险因素发生，通过计算其条件后验概率（conditional probability）（产品=不合格|厂房=污染），利用模型仿真模拟计算它对药品质量风险的影响。通过网络分析还可以通过计算联合概率（joint probability）估计顶层事件的发生概率，通过推理算法估计底层事件的重要度。贝叶斯网络可以利用条件概率表计算任何节点（风险事件）及多个节点集合（风险事件同时发生）的概率，为质量风险的可靠性诊断和维护提供指导。
2 应用实例
本文以苏中药业集团股份有限公司的生脉注射剂车间为例进行了质量风险分析，实现了基于FMEA的静态风险分析和基于网络分析技术的动态风险分析与模拟。通过对生脉注射液车间进行相关风险评估，以确认潜在风险，以及应采用的控制措施以最大限度降低风险，保证最终产品质量。因此，以后验证活动的范围及深度将根据风险评估的结果确定。风险管理小组由生产部生产总监、质量部经理、质量部QA主任、质量部QC主任、质量部GMP主任、车间主任等成员组成。对生脉注射液车间项目所涉及工艺设备、控制系统及关键设施等进行了FMEA质量风险评估。具体评估项目包括：人流物流，循环设施、洗瓶机、隧道烘箱（工艺设备），配料罐与过滤系统（清洁工艺），配料系统（生产工艺），灌装机（清洁消毒），灭菌柜和灭菌工艺，外包线，纯化水、注射用水、纯蒸汽、压缩空气系统，空调系统，物料系统等。
本次风险评估发现主要高风险点存在于配料、洗瓶、灌装、灭菌、注射用水系统，生产中应做为检查监控的重点，车间质监员应将所有中等风险和高风险点作为质量控制点，在每批的生产中检查记录。对所有已知的风险均采取了针对性措施；硬件方面从设计、安装杜绝风险的发生，软件方面通过文件规定、培训、检查监控来降低风险。
基于FMEA分析结果，笔者在GeNie软件环境下构建了相应的风险分析网络模型，见图2。从网络中笔者可以直观地发现人员培训、生产设备、SOP在网络的上层，对于这些因素的调整可以整体降低产品质量风险。网络结构与参数设定以后，即可用于模拟风险分析，如可通过网络节点敏感性（sensitivity analysis）发现和产品质量风险最相关的因素。同时笔者也可以假设某个或某几个风险因素发生，如配料罐污染的情况下，通过网络模拟计算它对于注射液的微生物超标，并导致产品不合格概率的影响。
3 结论
本文提出了一种基于可靠性理论的中药注射剂质量风险网络分析方法，并以生脉注射剂车间为例进行了相关的风险分析。该方法将贝叶斯网络应用于质量风险系统可靠性分析，把风险事件抽象成节点，构建关联网络，通过推理和分析算法找到影响质量风险可靠性的薄弱点。通过计算某个风险事件对整个质量风险系统的影响，得出各个节点的重要程度，给出合理优化方案，降低质量风险，提高系统可靠性。
[参考文献]
[1] 程翼宇，瞿海斌，张伯礼. 论中药制药工程科技创新方略及其工业转化[J].中国中药杂志，2013， 38（1）：3.
[2] 张伯礼，范骁辉，刘洋，等.中成药二次开发战略及其核心技术体系[J].中国中药杂志，2013， 38（22）：3797.
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