盐酸决奈达隆合成

来源:用户上传      作者:

　　摘 要：目的：为提高盐酸决奈达隆合成的收率，研发一种新的盐酸决奈达隆的合成工艺。方法：对比分析以前工艺的优缺点，对其中关键步骤进行优化，取得最大收率。结果：以2-丁基-5-硝基苯并呋喃为起始原料，经过付克酰化反应、去甲基化反应、醚化反应、还原反应、甲磺酰化反应和成盐反应合成了盐酸决奈达隆原料药，然后丙酮精制，得到盐酸决奈达隆纯度99.8%。。结论：该工艺路线收率高，适合工业化生产。
　　关键词：盐酸决奈达隆 合成 精制
　　心律失常是我国居民常见病和多发病，并且随着我国老龄化加快，心律失常发病率逐年上升[1]，而以往的抗心律失常药物存在疗效或者副作用的原因，因此，新的抗心率失常药物开发和研制，成了我国机化学家和药物学家刻不容缓的责任和义务。盐酸决奈达隆（dronedarone hydrochloride，1）有着与胺碘酮（amiodarone）相似的抗心律失常作用，但不会引起与碘相关的不良反应，可作为胺碘酮的替代药品。因此，对于1的合成和工艺优化成了有机化学家和药物学家对1的合成和报道较多。本文参考相关文献[2-4]，并对现有合成工艺优化，由原先33%的收率，到现在60%的收率。
　　以往工艺设计到生成2-丁基-5-硝基苯并呋喃 4，然后4 溶于DCM中，以SnCl4作用下，与5 发生酰基化反应，生成6。6 通过重结晶，烘干后溶于DCE中，在AlCl3作用下生成7. 化合物7经过重结晶，烘干后，与8在MEK/K2CO3ss生成9，9通过还原生成10，化合物10溶于DCM中，在MsCl/Et3N作用下生成决奈达隆11，最后通入盐酸乙醚，成盐，得到盐酸决奈达隆12，见Fig 1合成路线1。我们发现在合成过程中调整AlCl3比例，直接酰基化生成化合物7，提高产品总收率，见Fig 2合成路线2，并且我们发现，在化合物7合成1拥有2条路线，见Fig 3。
　　Fig 1 盐酸决奈达隆合成路线1
　　Fig 2 改进的盐酸决奈达隆合成路线2
　　Fig 3 盐酸决奈达隆合成路线化合物7合成1的两条途径
　　一、仪器与试剂
　　TCS-D51P300HX2电子天平（西杰天平仪器有限公司），日本岛津高效液相色谱仪（SPD-M20A检测器，LC-20AT型泵），AVANCE400核磁共振仪（Bruker公司）。原料和试剂为国产分析纯。
　　二、2-n-Butyl 3-（4-hydroxybenzoyl）-5-nitrobenzofuran 7 合成步骤
　　在原有工艺上，化合物4和5反应合成7 经过了SnCl4和AlCl3催化的2个反应，处理步骤繁琐，本改进合并2步为一步，减少了处理步骤，提高了收率。DCM在-5℃加入分批AlCl3，室温下搅拌加入化合物4和5，其摩尔比为（化合物4：化合物5：AlCl3= 1：1.2：2.2 eq）反应12 h，TLC监控反应（展开剂：PE：EA=10：1，Rf=0.13）至4原料点消失。将反应液搅拌冷却至-10℃，再缓慢入AlCl3 2eq直接室温反应，用TLC监测反应进程（展开剂：PE：EA=5：1，原料Rf=0.43；产物Rf=0.17），至原料点消失。反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取化合物7，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到固体粗品，经真空干燥后可直接进行下步反应。
　　三、盐酸决奈达隆合成
　　化合物 7 和8 在合成9的过程中，原工艺采用的K2CO3，溶剂MEK，80℃反应20h，收率93%，纯度95%，杂志为化合物7，现在改为K2CO3，溶剂改成Toulene，110℃回流5h，收率98%，纯度99.85%。化合物9在合成1的过程中，选择了第二条途径（见Fig 3 Path B）。
　　原工艺在合成在化合物10合成化合物11时，用得是MsCl/Et3N体系，室温反应10h，但此体系得到的时黄色油状物，纯度65%，须过硅胶住分离，但新工艺采用MsCl/Pyridine体系，但新工艺需在0-5℃，反应3h，收率75%，纯度99.85%，可直接下步成盐。成盐时，化合物11通入盐酸IPA，得到类白色固体，丙酮重结晶得到盐酸决奈达隆晶体，总收率60%，纯度99.7%，比原工艺提高24%，且割除了多余的重结晶、过硅胶柱步骤，适合工业化生产。[HPLC 归一化法：色谱柱 C18 柱，流动相甲醇-0.1%磷酸（3 ：1，用三乙胺调至pH 5.0），检测波长240 nm；柱温38 ℃，流速1 ml/min]。Melting point： 140-142℃（文献141-143℃[3，4]），MS： m/z：557.2 （M+ + 1）. 1H NMR （DMSO）： δ 7.39 （d， 1 H）， 7.31 （dd，1 H）， 7.18 （d， 1 H）， 2.9 （t， 2 H）， 2.38 （m， 2 H）， 1.36 （m， 6 H），0.88 （t， 3 H）， 7.9 （s， 1 H）， 7.75 （dt， 2 H）， 6.9 （dt， 2H）， 2.8 （s，3H）， 4.19 （t， 2H）， 3.24 （t， 2H）， 1.69？1.81 （m， 6H）， 3.03 （m，4H）， 0.948 （t， 6H）. 13CNMR （CDCl3）： δ 165.9， 119.9， 131.7，151.35， 116.5， 115.5， 133.13， 111.34， 23.51， 29.9， 22.18， 13.56，189.8， 127.6， 131.5， 114.13， 161.82， 38.39， 64.80， 27.73， 50.06，52.15， 24.84， 19.93， 13.56. Elemental analysis： C， 62.62； H，7.71； N， 4.76； S， 5.55.
　　参考文献
　　[1] 刘 臻， 秦永文. 决奈达隆：治疗房颤的新型抗心律失常药[J]. 药学服务与研究， 2008， 8（6）： 417-420.
　　[2] 何晓清， 吴泰志， 张福利， 等. 盐酸决奈达隆合成路线图解[J]. 中国医药工业杂志， 2010， 41（2）： 148-151.
　　[3] Gubin J， Lucchetti J， Inion H， et al. Preparation of benzofurans， benzothiophenes， indoles， and indolizines as cardiovascular agents： EP， 471609 [P]. 1992-12-19. （CA1992， 117： 26336）
　　[4] Fino N， Leroy C. A process for the preparation of 2-butyl-5-[methanesulfonamido] benzofuran as an intermediate for the synthesis of dronedarone： WO， 2002048132 [P]. 2002-06-20.（CA 2002， 137： 33205）
转载注明来源:https://www.xzbu.com/2/view-4826441.htm