新一代抗生素
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作者: 袁越
传统抗生素一直摆脱不了细菌抗性的困扰，那么我们是否可以换一种思路呢？
如果不考虑技术难度或者原创性，只从救命的角度来看，抗生素无疑是现代医学对提高人类健康水平所做的最伟大的贡献。在抗生素被发现之前，人类的头号杀手就是各种细菌感染。自从有了抗生素之后，这个位置就让给了癌症和心血管疾病，现代人似乎已经忘记了细菌感染也是能杀死人的。
就在大家放松警惕的时候，病菌们卷土重来。今年年初德国爆发了出血性大肠杆菌疫情，累计死亡人数已达42名。5月底在加拿大的安大略省又暴发了艰难梭状芽胞杆菌腹泻疫情，截止到目前为止已造成16人死亡。这两起发生在发达国家的细菌中毒事件再次为我们敲响了警钟：细菌们开始反击了，人类急需研制出新的抗生素与之对抗。
不过，这个口号已经喊了几十年了，至今收效甚微。主要原因就在于细菌进化出抗性的速度太快了，一种新抗生素没用几年就会失效，因此制药厂大都不愿意投入太多的人力物力研发新的抗生素。
那么，除了在政策上给予扶持外，有没有办法从根本上解决这个问题呢？办法是有的，关键在于必须抛弃旧有的思路，彻底改变抗生素的设计模式。
第一代抗生素是以杀死病菌为最终目的的。但是细菌一直在变异，如果抗生素没有将某种病菌全部杀死的话，势必会有少量病菌因为基因突变而产生抗药性。曾经有人想到用“噬菌体”（Bacteriophage）来对付细菌，这是一种细菌病毒，外面是一层蛋白质外壳，里面包着遗传物质（DNA或RNA）。噬菌体擅长在细菌的细胞壁上钻洞，把遗传物质注入细菌内，利用细菌的细胞机器复制出大量新的噬菌体，然后瞅准时机破茧而出，在杀死宿主的同时继续攻击周围的其它细菌。
这个治疗思路很像生态学领域里的“生物防治”，或者也可叫做“以毒攻毒”。 不光细菌会变异，噬菌体当然也会，所谓道高一尺魔高一丈嘛。此法借助大自然的力量解决人类的问题，看似很巧妙，但却存在重大隐患。研究发现，噬菌体会让来自不同菌株的遗传物质发生交换，这就意味着某菌株内的抗药性因子能够在噬菌体的帮助下进行种间传递，这就大大加快了抗药性在微生物界的扩散，很可能得不偿失。
不但如此，很多以杀死病菌为目的的治疗手段反而会加重病情。就拿今年这次德国疫情来说，其罪魁祸首是一种出血性大肠杆菌，能抵抗8种常见的抗生素。如果医生们贸然施用抗生素，病人往往死得更快，这是为什么呢？原来，这种大肠杆菌之所以有害，就是因为它会分泌志贺毒素（Shiga Toxin）。每当它感到生命受到威胁的时候（比如周围环境中有抗生素，或者有免疫细胞在攻击它），便会发生应激反应（SOS），加速释放志贺毒素。
上述案例告诉我们，绝大部分致病细菌在拿出杀手锏之前，对宿主的危害都是很小的。医学界用毒力（Virulence）这个词来描述致病细菌的危害性，毒力的大小取决于毒力因子（Virulence Factor）的多寡，前文所说的志贺毒素就属于毒力因子的一种。
换句话说，对付病菌的关键并不是直接杀死它们，而是想办法不让细菌生产毒力因子。这次德国疫情之所以得到了控制，主要原因就在于科学家们发现碳青霉烯类（Carbapenems）抗生素能够在不诱发应激反应的情况下杀死病菌。
受此启发，有人提出干脆把注意力集中到毒力因子上，在不杀死细菌的情况下通过降低毒力因子毒性的方式来对付传染病。比如，研究表明，志贺毒素之所以能杀死宿主，原因在于它可以从肠道壁进入血液循环，并聚集在肝脏和肾脏等处，刺激人体免疫系统对其加以攻击，导致溶血性尿毒综合征（HUS）。也就是说，病人是死于HUS，而不是大肠杆菌。于是，德国科学家尝试用一种单克隆抗体选择性地阻止人体免疫系统对志贺毒素进行攻击，临床试验表明效果非常不错。
还有人提出，如果想办法阻止志贺毒素从肠道进入血液循环系统，也可以避免HUS。科学家们正在加紧研究，希望很快能有结果。
第三种方法更绝。美国塔夫茨大学（Tufts University）的科学家斯蒂伍德・莱维（Stuart Levy）发明了一种小分子药物，虽然不能直接杀死病菌，但却能够选择性地将病菌体内的MAR基因关闭。这个MAR基因负责指挥细菌合成志贺毒素，一旦被关闭，细菌虽然活着，却不会对人体造成任何危害。
这个思路非常新颖，但MAR基因的适用范围毕竟有限，有没有办法发明出一种广谱的药物，关闭所有病菌的毒素工厂呢？这就要从毒素的生产机制入手。有人发现，细菌释放毒素是有条件的，如果单个细菌冒然对宿主发动攻击，势必遭到宿主免疫系统的毁灭性打击，其结果就会适得其反。细菌们必须等到合适的时机，比如细菌数量达到某个阈值的时候，才会突然发力，对宿主发动总攻。
问题在于，细菌是没有领导的，没有哪个细菌能对其它细菌发号施令。细菌们实行的是一种非常“民主”的政策，即通过互相传递化学信号，共同决定何时采取行动。这一现象被称为“群体感应”（Quorum Sensing），其中Quorum这个词的原意是指开会表决时参加会议的最少人数，达不到这个法定人数，任何表决都没法进行。细菌也是一样，它们能够通过某种化学机制，感应出周围到底有多少自己的同伴，数量是否达到了开始行动的最低限。
群体感应看似很神秘，其实原理并不复杂。原来，每个细菌都会不断地向周围环境中释放某种化学小分子，宣告自己的存在。这种小分子学名叫做“自诱导物”（Autoinducer），而每个细菌的表面都有专门针对它的接受器官，学名叫做“受体”。如果周围环境中的细菌数量多了，自诱导物的浓度便会增加。细菌表面受体能够感知到自诱导物浓度的变化，一旦达到某个阈值，便会触发细菌内部开始一系列化学反应，开动机器生产武器（细菌毒素），向宿主发动总攻。
美国艾伯特・爱因斯坦医学院的佛恩・施拉姆（Vern Schramm）教授想出了一个干扰细菌群体感应的法子。他以霍乱弧菌和大肠杆菌为研究对象，发现这两种细菌的自诱导物都需要一种名叫MTAN的酶才能被生产出来。他利用计算机设计出一种小分子化合物，能够和MTAN牢固地结合在一起，使其失去催化功能，自诱导物便没法被合成了。当他把这种小分子化合物加到细菌培养液中后发现，细菌之间的通讯被切断，群体感应失效，细菌们表现得像一群无头苍蝇，再也不会团结起来对宿主发起攻击了。
施拉姆和他的研究小组目前已经发现了20种这样的小分子化合物，它们都只对细菌有作用，对人体无害。科学家们正在加紧研究，希望尽快找出疗效最佳的小分子药物，造福人类。
总之，上述几种方法都是在不杀死细菌的情况下把病治好，这就超越了传统抗生素的治病理念。这种看似“治标不治本”的治疗方法反而有可能是最有效的，因为它采用了一种和敌人和平共处的办法。这样一来，病菌便失去了进化的动力，很难再产生抗药性了。
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