中药肉苁蓉治疗骨质疏松症及调控骨代谢组学的临床观察

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　　[摘要] 目的 通过观察中药肉苁蓉治疗骨质疏松症的临床疗效及调控骨代谢组学的相关研究，探讨肉苁蓉防治骨质疏松症的作用机制及临床应用价值。 方法 选取2015年6月～2017年6月在我院中医内科、中医骨伤科门诊诊治的70例原发性骨质疏松患者，随机分为治疗组35例和对照组35例。治疗组采取单味肉苁蓉15 g煎汤口服，每日2次;对照组采用口服钙尔奇D片，600 mg/次，每日1次。并于治疗前、治疗3个月和治疗6个月时分别检测骨钙素（BGP）及Ⅰ型胶原羧基端肽（ⅠCTP）水平、血清碱性磷酸酶（ALP）、血钙（Ca）、血磷（P）的水平，同时检测骨密度，并记录中医症状分级及计分，评定临床疗效。 结果 治疗组BMD值分别为（0.76±0.04 ）g/cm2（L2-4）、（0.69±0.06 ）g/cm2（股骨颈）、（0.51±0.07）g/cm2（大转子），两组治疗前指标比较差异无统计学意义（P>0.05），指标较治疗前明显改善，同时比对照组改善效果更佳。治疗3个月后，治疗组ALP（58.50±18.27）mmol/L、c（Ca）（2.51±0.51）mmol/L、 c（P）（1.23±0.01）mmol/L;治疗6个月后，ALP （69.23±16.11）mmol/L 、c（Ca）（2.94±0.53）mmol/L、c（P）（1.30±0.38）mmol/L，较对照组各项指标均有明显改善（P<0.05）。治疗组治疗3个月、6个月后BGP为（5.48±0.25）μg/L、（7.68±0.10）μg/L，较治疗前升高，且较同期对照组改善更加显著（P<0.05）。治疗组治疗3个月、6个月后ⅠCTP为（6.16±0.37）μg/L 、（5.40±0.18）μg/L较治疗前降低，同时较同期对照组降低更为明显（P<0.05）。经6个月治疗后，治疗组取得57.1%的显著疗效，总有效率91.4%。 结论 中药肉苁蓉具有双向调节骨形成和骨吸收的作用，改善血清碱性磷酸酶、钙、磷代谢，提高骨密度，能够有效抗骨质疏松。
　　[关键词] 肉苁蓉;骨质疏松症;骨代谢组学;骨钙素;Ⅰ型胶原羧基端肽
　　骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量减少、骨结构破坏为特征，引起骨的脆性增加、骨折风险提高的疾病，造成骨代谢异常、骨的再吸收作用加大，同时骨的形成降低[1]。传统医学注重肝肾与筋骨的联系作用，其中有“肾主骨”“肝主筋”的理论，防治骨质疏松多从补益肝肾入手，发挥中医药多靶点、全方位的整体效应，抗击骨质疏松。祖国医学典籍中记载，肉苁蓉具有补肾阳、益精血、润肠通便、养血润燥等功效。其现代药理作用包括提高免疫功能、抗衰老、抗氧化、促进生长发育、保护神经作用等[2]。本研究中采用肉苁蓉防治骨质疏松症取得满意疗效，并且对其调控骨代谢组学进行相关研究，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 临床资料
　　选取自2015年6月～2017年6月于我院中医内科、中医骨伤科门诊就诊的原发性骨质疏松患者，筛选符合条件的患者70例。随机分为治疗组35例和对照组35例，两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
　　1.2纳入标准[3-4]
　　①符合原发性低转换型骨质疏松症的诊断;②治疗前查骨形成、骨吸收指标，其中骨钙素（BGP）正常、Ⅰ型胶原羧基端肽（ⅠCTP）正常或一定程度升高;③年龄50～80岁;④骨密度检测诊断骨质疏松者。
　　1.3排除标准[3-4]
　　①继发性骨质疏松症者;②合并心脑血管等严重原发性疾病或有新鲜骨折者;③对于本药无法耐受者;④近3个月内使用其他治疗本病的药物，有其他特殊用药者;⑤神志异常者;⑥拒绝接受治疗者;⑦难以或不能严格按照治疗时间进行治疗者。
　　1.4退出标准
　　不能坚持完成6个月治疗计划、治疗过程中出现不良反应或中途改变治疗计划的病例。
　　1.5方法
　　将70例入选患者按照随机数字表法进行随机分组，分为治疗组35例和对照组35例。
　　1.5.1 治疗组  采取单味肉苁蓉（经温州中西医结合医院药剂科临床药师黄维洁鉴定）15 g，煎汤口服，每日2次;
　　1.5.2 对照组  采用口服钙尔奇D 600 mg（惠氏制药有限公司，国药准字H10950029，600 mg/片），每日1次，每次1粒，口服。两组均以6个月为一疗程，治疗期间不再予以其他任何补钙及中、西医治疗方法。
　　1.6观察指标
　　1.6.1 骨密度（BMD）检测  采用Dove3000型双能X线骨密度测量仪，分别记录治疗前、治疗3个月和治疗6个月后骨密度测定相关数据。
　　1.6.2 血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血钙（calcium，Ca）、血磷（phosphorus，P）水平检测  分别记录治疗前、治疗3个月和治疗6个月后相关数据。两组分别在时间节点采用空腹静脉抽血5 mL，采用ELISA法，应用贝克曼AU5800型全自动生化分析仪检测ALP、Ca、P水平，试剂盒采购于贝克曼库尔特实验系统有限公司，严格执行说明书步驟。
　　1.6.3 骨钙素（BGP）及Ⅰ型胶原羧基端肽（ⅠCTP）水平检测  采用ELISA法检测，分别记录治疗前、治疗3个月和治疗6个月后相关数据。
　　1.6.4 中医症状分级  参照《中药新药治疗骨质疏松症的临床研究指导原则》[5]进行中医症状分级及计分：疼痛的分度按照简化McGee疼痛标尺法分为10度：①腰背疼痛：正常，疼痛消失，计0分;轻度，疼痛1～3度，2分;中度，4～6度，4分;重度，7～9度，6分。②腰膝酸软：正常，症状消失，计0分;轻度，行走后稍有腰膝发酸感，1分;中度，介于轻度和重度之间，2分;重度，腰膝酸软无力持续发生，不欲站立、行走，3分。③下肢疼痛：正常，症状消失，计0分;轻度疼痛，1～3度，2分;中度，疼痛4～6度，4分;重度，疼痛7～9度，6分。④下肢痿弱：正常，症状消失，计0分;轻度，行走后偶有下肢发酸，1分;中度，介于轻度与重度之间，2分;重度，站立行走即感下肢酸软无力，3分。⑤步履艰难：正常，行走自如，计0分;轻度，偶有行走不便感、百米之内无不适感，1分;中度，介于轻度与重度之间，2分;重度，站立行走困难，行走不能超过10 m，3分。⑥舌质：舌质见紫暗、绛、暗红或舌边有瘀斑、瘀点等异常，计1分;正常0分。⑦舌苔：见黄腻或干燥等异常，计1分;正常0分。⑧脉象：见弦、紧、洪、涩、沉、迟或浮、滑等异常计1分;正常，0分。总积分<8分为轻度，8～18分为中度，>18分为重度。分别记录治疗前、治疗3个月和治疗6个月后相关数据。 　　1.7 统计学分析
　　采用SPSS 21.0统计学软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组治疗前、治疗后3个月和治疗6个月BMD比较
　　见表2。两组治疗前指标比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗6个月后，治疗组BMD值分别为（0.76±0.04 ）g/cm2（L2-4）、（0.69±0.06 ）g/cm2（股骨颈）、（0.51±0.07 ）g/cm2（大转子），各指标比治疗前明显改善，同时比对照组治疗6个月后改善效果更佳。
　　2.2 两组治疗前、治疗后3个月和治疗6个月生化指标比较
　　见表3。两组治疗3个月、治疗6个月后生化指标ALP、c（Ca）、c（P）指标分别与治疗前相比均有不同程度改善（P<0.05），说明两组抗骨质疏松治疗具有一定疗效，且治疗组较对照组在治疗6个月后各项指标有明显的改善（P<0.05），说明肉苁蓉具有明确的治疗效果。
　　2.3骨钙素（BGP）及Ⅰ型胶原羧基端肽（ⅠCTP）水平变化
　　见表4。治疗组治疗3个月、6个月后BGP分别为（5.48±0.25 ）μg/L、（7.68±0.10）μg/L较治疗前明显升高，且较同期对照组改善更加显著（P<0.05）。治疗组治疗3个月、6个月后ⅠCTP为（6.16±0.37）μg/L、（5.40±0.18 ）μg/L较治疗前降低，同时较同期对照组降低更为明显（P<0.05）。
　　2.4 两组中医症候积分和疗效比较
　　见表5、表6。两组治疗3个月、6个月采集中医症候评分显示较前治疗前都有明显改善（P<0.05），同时治疗组改善程度更优于对照组，说明疗效确切。经6个月治疗后，治疗组取得57.1%的显著疗效，总有效率91.4%，较对照组疗效更加明显。
　　3 讨论
　　有资料显示，目前我国至少有2亿以上的骨质疏松患者，占总人口的15%以上，同时该数字近年来逐年递增[6]。中医认为肌肉骨骼的生长及衰退都与肝肾的盈亏息息相关——肾（精）气充足，则骨骼生长正常;肾精（气）亏虚，骨骼生长无根，出现髓海空虚、骨骼柔弱，从而发生骨质疏松症。一般认为高龄、绝经后妇女、少動或制动、咖啡等因素可增加患OP的风险，同时某些药物（如抗癫痫药、糖皮质激素、肝素等）同样可增加OP患病率[7-8]。纵观目前临床用药中，针对OP的治疗主要以西药为主，如老年性骨质疏松症一般采取钙制剂、维生素D、骨吸收抑制剂（阿仑膦酸钠）联合用药[9];绝经后骨质疏松症可在常规治疗基础上联合应用激素替代疗法（HRT）等[10]。但是这些西药大多数都具有一定副作用，如降钙素可引起恶心、呕吐、面部潮红、手部麻刺感及低血钙，造成四肢搐搦等不良反应;双膦酸盐可引起恶心呕吐、腹痛、肌肉骨骼痛、颌骨坏死食管癌和肾功能衰竭等严重不良反应[11];有报道称鲑鱼降钙素可引起恶心、面部潮红、过敏等不良反应[12];大量连续应用维生素D可发生中毒[13];中成药制剂可引起便秘、过敏等不良反应[14]。传统医学中注重肝肾与筋骨的联系，防治骨质疏松多从补益肝肾入手，发挥中医药多靶点、全方位的整体效应，抗击骨质疏松，同时单味中药药性明确，毒副作用少。
　　肉苁蓉（Cistanche deserticola Y.C.Ma），神农本草经中将其归为上品[15]，主要生产于内蒙古、新疆、宁夏、甘肃等地。肉苁蓉味甘，具有补肾阳、益精血、润肠通便、养血润燥等功效。现代药理学研究显示其主要化学成分为苯乙醇苷、糖类等[16]。有学者通过观察肉苁蓉诱导骨髓间充质干细胞（BMSCs）分化成成骨细胞的研究，提出肉苁蓉具有抗击骨质疏松症的作用[17]。许晓雪[18]等通过对去卵巢大鼠使用肉苁蓉治疗观察，经过治疗后，大鼠骨量增加，指出肉苁蓉可有效对抗骨质疏松。黄宗锈等[19]进行临床药物安全实验中显示，肉苁蓉急性毒性试验呈阴性，指出肉苁蓉临床用药安全性较高。魏珍珍等[20]通过肉苁蓉苯乙醇苷作用于围绝经期大鼠的实验，发现大鼠骨密度增加，指出肉苁蓉中的雌激素样作用可有效对抗骨质疏松。
　　骨密度（BMD）检查是临床诊断患者骨质疏松症的常用指标，能够直接反映患者骨质含量程度，本次研究中采用双能X线骨密度测量仪进行数据检查，具有精确、误差小的特点[21]。本次研究中，连续用药6个月后，患者BMD含量显著升高，表明肉苁蓉能够有效提高患者BMD含量。骨质疏松症发生的主要原因是成骨细胞、破骨细胞的关系变化，导致松质骨骨小梁的丢失[22]，骨钙素（BGP）和Ⅰ型胶原羧基端肽（ⅠCTP）是反映骨转化的重要标志，骨转化主要表现在骨的吸收和骨的形成。其中BGP提示骨的形成，ⅠCTP提示骨的吸收。一般来说，BGP的升高表示骨的形成活动增加，反之则下降;ⅠCTP的升高表示骨的溶解增加，反之则降低。有报道[17]指出经肉苁蓉提取物治疗绝经后大鼠12周后，大鼠体重增加、骨小梁数明显增加，骨量丢失情况明显改善，说明肉苁蓉提取物可促进骨小梁的重建。本次研究中，肉苁蓉用药6个月后，患者ⅠCTP水平下降，说明肉苁蓉有效延缓骨的吸收，抗击骨细胞的功能减退;同时BGP显著提升，提示骨的形成活动增加，说明肉苁蓉具有调节骨的吸收和生成的双向作用。ALP、c（Ca）、c（P）是骨含量息息相关的电解质，能够直接反映骨的生成和降低;其中ALP是反映骨形成的重要指标、Ca、P是反映骨组织生成的典型标志物[23]。本研究中观察患者生化及电解质指标，我们发现肉苁蓉用药3个月ALP、c（Ca）、c（P）较治疗前都有不同程度改善，且优于对照组;用药6个月后，ALP、c（Ca）、c（P）显著提高。证明肉苁蓉能够有效提高患者ALP、c（Ca）、c（P）含量，进而起到抗骨质疏松作用。 　　近年来，随着现代医学对中药科学性研究与日俱增，越来越多的成果显示出中医药的优越性。中医学与西医学认识、治疗疾病有着不同的视角。相较西药治疗骨质疏松症的诸多不良反应，中药具有不可忽视的优势。目前临床应用中，中药治疗骨质疏松多为方剂、药对等形式，单味中药的使用及临床观察相对较少，因此，本研究着眼于单味中药临床疗效观察，改良临床实验方式，操作方便、患者配合度高，并取得不错的疗效，值得推广。
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