他克莫司联合利妥昔单抗治疗系统性红斑狼疮的临床疗效

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　　[摘要] 目的 他克莫司联合利妥昔单抗治疗系统性红斑狼疮的临床疗效。方法 方便选取自2016年1月—2017年6月份该院收治的系统性红斑狼疮患者56例，分为治疗组和对照组。采用不同治疗方案，比较两组患者治疗效果。结果 治疗后治疗组患者IgA（2.03±0.21）g/L，对照组IgA（2.43±0.34）g/L（t=5.296 5，P<0.05）;治疗组IgM（1.30±0.31）g/L，对照组IgM（1.57±0.45）g/L（t=2.614 6，P=0.011 6）;治疗组IgG（13.5±1.57）g/L，对照组IgG（15.8±2.34）g/L（t=4.318 9，P=0.000 1），治疗组C3（0.63±0.14）g/L，对照组C3（0.49±0.23）g/L（t=2.751 3，P=0.008 1）;治疗组C4（0.21±0.04）g/L;对照组C4（0.13±0.05）g/L（t=6.611 2，P<0.05）。以上数值两两对比，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后治疗组ASm转阴率47.83%，对照组转阴率19.05%（χ2=4.046 2，P=0.044 3）。治疗后治疗组ANA转阴率65.38%，对照组转阴率36.00%（χ2=4.403 6，P=0.035 8）。治疗后治疗组转阴率66.67%，对照组转阴率38.46%（χ2=4.228 4，P=0.039 7）。两两分析差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组不良反应发生率为10.71%;对照组不良反应发生率为35.71%，差异有统计学意义（χ2=4.908 8，P=0.026 7 <0.05）。在治疗后的一年跟踪观察中，治疗组复发率0.07%;对照组复发率为28.57%，差异有统计学意义（χ2=4.382 6，P=0.036 3 <0.05）。 结论 他克莫司联合利妥昔单抗治疗系统性红斑狼疮临床效果显著，不良反应低，复发率低，值得临床推广使用。
　　[关键词] 他克莫司;利妥昔单抗;系统性红斑狼疮
　　[中图分类号] R593.24+1          [文獻标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2019）09（a）-0100-03
　　[Abstract] Objective To compare the clinical efficacy of tacrolimus combined with rituximab in the treatment of systemic lupus erythematosus. Methods A total of conveniently selected 56 patients with systemic lupus erythematosus admitted to this department from January 2016 to June 2017 were divided into treatment group and control group. The treatment effect was compared between the two groups using different treatment options. Results After treatment， patients in the treatment group had IgA （2.03±0.21） g/L， control group IgA （2.43±0.34） g/L（t=5.296 5， P<0.05）; treatment group IgM （1.30±0.31） g/L， control group IgM （1.57±0.45） g/L（t=2.614 6， P=0.011 6）; IgG （13.5±1.57） g/L in the treatment group， IgG （15.8±2.34） g/L in the control group， （t=4.318 9， P=0.000 1）， treatment group C3 （0.63±0.14）g/L， control group C3 （0.49±0.23）g/L（t=2.751 3， P=0.008 1）; treatment group C4（0.21±0.04）g/L; control group C4 （0.13±0.05） g/L（t=6.611 2， P<0.05）. The above values were compared in pairs（P<0.05）， and the difference was statistically significant. After treatment， the conversion rate of ASm in the treatment group was 47.83%， and that in the control group was 19.05%（χ2=4.046 2， P=0.044 3）. After treatment， the ANA conversion rate was 65.38% in the treatment group and 36.00% in the control group（χ2=4.403 6， P=0.035 8）. After treatment， the conversion rate of the treatment group was 66.67%， and the conversion rate of the control group was 38.46%（χ2=4.228 4， P=0.039 7）， pairwise analysis（P<0.05）， the difference was statistically significant. The incidence of adverse reactions in the treatment group was 10.71%; the incidence of adverse reactions in the control group was 35.71%， and the difference was statistically significant（χ2=4.908 8， P=0.026 7 <0.05）. In the follow-up observation one year after treatment， the recurrence rate of the treatment group was 0.07%; the recurrence rate of the control group was 28.57%（χ2=4.382 6， P=0.036 3， P<0.05）， and the difference was statistically significant. Conclusion The clinical effect of tacrolimus combined with rituximab in the treatment of systemic lupus erythematosus is significant， with low adverse reactions and low recurrence rate， which is worthy of clinical promotion. 　　[Key words] Tacrolimus; Rituximab; Systemic lupus erythematosus
　　红斑狼疮简称狼疮，临床表现差异性很大，盘状红斑狼疮主要累及皮肤和黏膜[1]，临床症状比较轻。而系统性红斑狼疮（SLE）是以免疫性炎症为主，血清中出现抗核抗体为主的多种自身抗体，累及全身组织器官，是多系统、多器官受累的系统性疾病[2]。皮肤黏膜、关节肌肉、心肾肺部均可累及，此外神经系统、血液系统会有不同程度损害。随着治疗药物的不断发展，激素和免疫抑制剂的使用越来越规范化，患者的生存期不断延长，生命质量不断提高。但是激素和免疫抑制剂治疗带来的不良反应同样不可忽视。他克莫司是新型大环内酯类免疫抑制剂[3-6]，毒性低，不良反应少，还具有保肝功能[7]，是目前是常用的治疗药物。此外利妥昔单抗作为一种生物制剂，小剂量应用具有明显的治疗效果和安全性[8]。现为证实他克莫司联合利妥昔单抗治疗系统性红斑狼疮的临床疗效，特方便选取自2016年1月—2017年6月该科室收治的系统性红斑狼疮患者56例进行该次实验，报道如下。
　　1  资料与方法
　　1.1  一般资料
　　方便选取该收治的系统性红斑狼疮患者56例，分治疗组和对照组，各28例。治疗组男6例，女22例，平均年龄（35.4±4.8）岁;对照组男5例，女23例，平均年龄（34.8±5.2）岁。以上患者无该次治疗药物过敏史，无精神异常及心肺肝肾重大疾病，无妊娠期或哺乳期妇女。两组患者一般资料对比分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有患者及家属均知晓该次实验，且同意该次治疗。此外，该次实验通过伦理委员会批准。
　　纳入标准：符合SLE诊断标准;年龄在18～65岁之间。
　　排除标准：存在严重感染的患者;有血管炎、类风湿关节炎的患者;近期有免疫抑制治疗或激素治疗的患者。
　　1.2  方法
　　两组患者常规应用甲泼尼龙（进口药品：JX20100157），初始剂量1 mg/（kg·d），4～8周后开始减少剂量。对照组给予他克莫司胶囊（国药准字：I-20083039）[9]，起始剂量4 mg/d，2次/d，治疗1～2个月后减至2 mg/d。治疗组在对照组的基础上给予利妥昔单抗初始剂量180 mg/m2加5%葡萄糖（国药准字号：I-20050515）500 mL，缓慢滴注，1次/周，连续治疗6个月后观察治疗效果。用药期间注意观察两组患者的不良反应发生情況，并根据情况进行用药调整。
　　1.3  观察指标
　　免疫球蛋白A（IgA）、IgG、IgM及补体C3、C4;抗Sm抗体（ASm）、抗组蛋白抗体（AHA），采用间接免疫荧光法检测抗核抗体（ANA）。
　　1.4  统计方法
　　应用SPSS 19.0统计学软件对所得数据进行处理;计量资料采用（x±s）表示，组间比较用t检验，计数资料用[n（%）]表示，组间比较用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2  结果
　　治疗前治疗组患者的IgA（3.21±0.54）g/L，IgM（2.64±0.67）g/L，IgG（20.31±5.42）g/L，C3（0.41±0.08）g/L，C4（0.09±0.04）g/L;对照组患者的IgA（3.31±0.62）g/L，、IgM（2.68±0.82）g/L，IgG（21.54±6.47）g/L，C3（0.42±0.11）g/L，C4（0.07±0.08）g/L。以上数值两两对比，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后治疗组患者IgA（2.03±0.21）g/L，对照组IgA（2.43±0.34）g/L，差异有统计学意义（t=5.296 5，P<0.05）;治疗组IgM（1.30±0.31）g/L，对照组IgM（1.57±0.45）g/L（t=2.614 6，P=0.011 6）;治疗组IgG（13.5±1.57）g/L，对照组IgG（15.8±2.34）g/L（t=4.318 9，P=0.000 1），治疗组C3（0.63±0.14）g/L，对照组C3（0.49±0.23）g/L（t=2.751 3，P=0.008 1）;治疗组C4（0.21±0.04）g/L;对照组C4（0.13±0.05）g/L（t=6.611 2，P<0.05）。以上数值两两对比，差异有统计学意义（P<0.05）。
　　治疗组治疗前ASm阳性23例，治疗后转阴11例，转阴率47.83%，对照组ASm治疗前阳性21例，治疗后转阴4例，转阴率19.05%（χ2=4.046 2，P=0.044 3）。治疗前治疗组ANA阳性26例，治疗后转阴17例，转阴率65.38%，对照组ANA阳性25例，治疗后转阴9例，转阴率36.00%（χ2=4.403 6，P=0.035 8）。治疗前治疗组AHA阳性27例，治疗后转阴18例，转阴率66.67%，对照组AHA阳性26例，治疗后转阴10例，转阴率38.46%（χ2=4.228 4，P=0.039 7）。以上数值两两对比，差异有统计学意义（P<0.05）。
　　治疗组的28例患者在治疗期间有2例出现恶心、呕吐等不同程度的反应，1例出现白细胞下降，不良反应发生率为10.71%;对照组的38例患者在治疗期间出现恶心、呕吐4例，血糖升高4例，白细胞下降2例，不良反应发生率为35.71%，差异有统计学意义（χ2=4.908 8，P=0.026 7，P<0.05）。
　　在治疗后的1年跟踪观察中，治疗组有2例出现复发，复发率为0.07%;对照组出现8例出现复发，复发率为28.57%，差异有统计学意义（χ2=4.382 6，P=0.036 3 <0.05）。 　　3  讨论
　　利妥昔单抗是一种对人CD20特异的人化嵌合单克隆抗体，能特异性作用于B细胞表面的CD20抗原，引发B细胞凋亡，是目前临床治疗系统性红斑狼疮的理想药物，尤其是对难治性狼疮性肾炎。据相关文献报道小剂量利妥昔单抗即可达到作用于B细胞，致其凋亡的效果[10]。此外利妥昔单抗联合激素治疗可减少激素的使用剂量，達到单用高剂量激素治疗水平。在通过加用利妥昔单抗治疗的患者在治疗后的1年内跟踪随访，复发率明显降低。在该次研究中，治疗后检测的治疗组IgA（2.03±0.21）g/L、IgM（1.30±0.31）g/L、IgG（13.5±1.57）g/L均明显低于对照组IgA（2.43±0.34）g/L、IgM（1.57±0.45）g/L、IgG（15.8±2.34）g/L。说明治疗组治疗效果高于对照组。
　　此外补体C3、C4回升效果显著，这与相关文献研究中C3从0.61 g/L增至1.23 g/L，C4从0.19～0.32 g/L的结论一致[11];经过检测抗Sm抗体、抗组蛋白抗体、抗核抗体（ANA）转阴率也明显高于对照组。在治疗后的1年跟踪观察中，治疗组复发率仅有0.07%，对照组复发率28.57%，对照组复发率较高，进一步证实他克莫司联合利妥昔单抗治疗系统性红斑狼疮临床效果显著。
　　综上所述，他克莫司联合利妥昔单抗治疗系统性红斑狼疮临床效果显著，不良反应低，复发率低，值得临床推广使用。
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　　（收稿日期：2019-06-07）
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