您好, 访客   登录/注册
  •  > 中国论文网 > 
  • 医学论文  > 
  • 贝伐珠单抗抗血管生成疗法治疗晚期结直肠癌的临床标志物的研究进展

贝伐珠单抗抗血管生成疗法治疗晚期结直肠癌的临床标志物的研究进展

来源:用户上传      作者:

   【摘要】 贝伐珠单抗抗血管生成疗法在晚期结直肠癌(mCRC)患者治疗中能够发挥重要作用,有利于提升生存率。对贝伐珠单抗抗血管生成疗法的临床标志物进行研究,有利于预测mCRC患者对贝伐珠单抗抗血管生成疗法的反应。本文主要对贝伐珠单抗抗血管生成疗法的临床标志物研究现状进行综述。
   【关键词】 贝伐珠单抗 晚期结直肠癌 临床标志物
   [Abstract] Anti-angiogenesis therapy with Bevacizumab plays an important role in the treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC), which is beneficial to improve the survival rate. The study on clinical markers of anti-angiogenesis therapy with Bevacizumab is of great significance in predicting the response of anti-angiogenesis therapy with Bevacizumab. In this paper, the status of clinical markers of anti-angiogenesis therapy with Bevacizumab is reviewed.
  
   促血管生成和抗血管生成是实体瘤新血管生成的主要驱动因素[1]。由于抗血管生成药物的功效仅限于特定的患者,临床医生需要预测治疗后能否获益或是否出现药物毒性反应,以决定合理给药时间或持续治疗时间。贝伐珠单抗(Bevacizumab)是一种靶向VEGF-A的重组人源化单克隆IgG1抗体,已成为晚期结直肠癌(mCRC)的标准治疗方法。使用生物标志物确定治疗后可能获益最大的患者,可提高安全性、生活质量和成本效益[2-3]。本文对mCRC患者给予贝伐珠单抗抗血管生成治疗起预测作用的临床标志物研究现状予以综述,以探索未来的研究方向。
  1 影像学研究指标
   研究发现,三维动态对比增强超声成像可提供肿瘤对抗血管生成治療的相关信息,可能成为预测贝伐珠单抗治疗结果的标志物[2]。给予mCRC患者贝伐珠单抗抗血管生成治疗方案后,可通过动态对比增强磁共振成像(MRI)获得相关药代动力学参数,可替代生物标志物用于评估治疗反应和进展。计算机断层扫描(CT)可发现mCRC肝转移现象,贝伐珠单抗是否应答与对比增强程度间存在明确关系。因此,注射造影剂后血液灌注的相关放射学参数也可作为预测因子。刘东等[4-5]研究显示,灌注CT可反映mCRC的血管生成情况,将血流与MVD相关联能够成功用于贝伐珠单抗抗血管生成治疗效果的评估。
  2 贝伐珠单抗抗血管生成疗法的分子预测指标
  2.1 循环内皮细胞和内皮祖细胞
   血液循环细胞已被作为抗血管生成疗法的潜在生物标志物。有学者发现,贝伐珠单抗可降低mCRC患者体内存活的循环内皮祖细胞数量[6]。基于DNA微阵列的转录分析筛选,从正常和结肠肿瘤组织中均分离出原代内皮细胞(endothelial cells,Ecs)。使用荧光激活细胞分选技术分离出13个独立的肿瘤Ecs群和10个正常Ecs群。比较肿瘤Ecs和正常Ecs,转录分析显示共有2 610个差异表达基因。在接受贝伐珠单抗抗血管生成治疗的患者中,通过对比佐剂中MMP12和Apelin(APL)mRNA表达显示,贝伐珠单抗无应答者显著高于应答者。在蛋白质水平方面,高APLN表达与贝伐珠单抗治疗患者的无进展存活率降低相关[7]。
  2.2 血管相关细胞因子
   Zuurbier等[8]在含有贝伐珠单抗的一线化疗方案试验中,对mCRC患者血浆细胞因子和部分血管生成因子(angiogenic factors,AF)的变化进行评估,结果显示,在出现放射学进展前,几项CAF因子水平与基线相比均明显增加,包括碱性成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子、胎盘生长因子和巨噬细胞化学引诱蛋白-3等。在另一项前瞻性2期试验中,mCRC患者接受XELIRI或XELOX+贝伐珠单抗治疗,初始治疗后进行维持治疗(贝伐珠单抗+卡培他滨)直至疾病进展,并分析血管生成相关细胞因子(HGF、PIGF、MCP-3等)水平,研究显示,维持治疗时的血管生成相关细胞因子水平与是否能够更好地控制疾病进展和延长生存期密切相关[9]。
   另外,血清中高水平的表皮细胞生长因子(epidermal growth factor,EGF)和巨噬细胞衍生的趋化因子及低水平的IL-10、IL-6和IL-8与治疗反应相关。研究报道,IL-8通过刺激内皮细胞增殖来介导血管生成,血管生成治疗抵抗与IL-8分泌增加有关[9]。在FOLFIRI+贝伐珠单抗化疗的2期试验中,于治疗前和治疗期间对25名mCRC患者的25个血管生成相关细胞因子进行评估,结果显示,治疗开始后血管内皮生长因子-A(vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A)浓度降低,而胎盘生长因子水平显著升高[10]。因此,可将VEGFA浓度的早期增加作为贝伐珠单抗靶向治疗无反应性和相关不良反应增加的潜在标志。
  2.3 免疫原性指标
   高度微卫星不稳定性(H-MSI)的mCRC患者可能具有不同的血管生成途径。在H-MSI腺癌中发现VEGF表达水平较低,可能与肿瘤的侵袭性较低相关。研究表明,采用基于抗血管生成药物治疗mCRC患者的预后中存在显著的宿主反应[3]。最近研究表明,VEGFR2信号传导参与骨髓衍生抑制细胞对个体免疫反应的调整,并促进肿瘤相关巨噬细胞生成[10]。其他血管生成因子(如PIGF)可通过影响多种细胞或吸引MDSCs和肿瘤微环境中的巨噬细胞,以及VEGFR1信号通路与替代途径相互作用,直接或间接刺激血管生成[11]。    此外,钙黏着蛋白12(cadherin12,CDH12)可促进肿瘤细胞的增殖、迁移和血管生成,有望成为mCRC患者新的诊断和预后标志物,以及治疗mCRC的潜在新靶点。富含亮氨酸的α-2-糖蛋白-1(leucine-rich-alpha-2-glycoprotein-1,LRG-1)与多种肿瘤相关,且在高侵袭性的mCRC患者中过表达。LRG-1可增加肿瘤细胞的侵袭力,并促进VEGFA表达,有助于肿瘤血管生成[12]。
  3 抗血管生成疗法的组织生物标志物
   在部分临床试验中,已对贝伐珠单抗抗血管生成治疗效果与循环VEGF水平的相关性进行探索,结果显示,VEGF水平与预后有紧密关联,而非贝伐珠单抗抗血管生成治疗反应的生物标志物[13]。针对mCRC患者采用贝伐珠单抗联合放疗的2期研究显示,VEGF水平与治疗效果无相关性[14]。此外,抗血管生成疗法可增加循环胎盘生长因子(placental induced growth factor,PIGF)水平,靶向PIGF治疗被认为是预防肿瘤抗性的新方法。血浆中PIGF水平增加与贝伐珠单抗治疗mCRC患者的预后有关。血液中可溶性VEGFR-2和VEGFR-3可由靶向受体的TKI直接降解,但不受贝伐珠单抗的影响[15]。
   在VEGF通路中,肿瘤细胞、炎性细胞、内皮或肿瘤相关基质组分的表达水平可影响贝伐珠单抗等靶向药物的敏感性。VEGF过表达与mCRC等胃肠道恶性肿瘤的进展和不良预后有关[16]。江时建等[17]通过分析17项独立研究后发现,VEGF高表达与无进展生存期和总生存期减少相关。与VEGF基因表达水平较高的患者相比,VEGF基因表达水平较低的mCRC患者的肿瘤复发时间显著延长[18]。另有研究证实,根据mCRC患者的基因表达谱可确定贝伐珠单抗抗血管生成治疗反应的预测因子[19]。采用VEGF-A、胸苷酸合成酶和组织金属蛋白酶抑制因子3基因的模型以预测mFOLFOX6或FOLFIRI对贝伐珠单抗抗血管生成治疗的反应,准确度、灵敏度、特异性分别为96.0%、90.9%和100%[19]。相关研究通过免疫组化分析显示,VEGF-A和TIMP-3的表达在应答者中显著高于无应答者[20]。
   研究结果各异可能与以下因素有關,首先,过量贝伐珠单抗可导致组织细胞缺氧,可能与VEGF产生增加有关。多数研究仅评估了基线标志物,而不是VEGF表达的动态变化。其次,缺氧、血管生成和炎性细胞浸润是不稳定事件,可在个体肿瘤沉积物、转移灶或原发性肿瘤与转移灶间随时间变化而变化。再者,晚期肿瘤可表达多种血管生成因子,额外产生的VEGF均可能对贝伐珠单抗产生对抗[21-22]。此外,大多数检测方法属于非定量检测,无统一的实验室标准,不能对抗体进行全部验证,并且不能识别功能性灌注的血管。由于只有VEGF-A被贝伐珠单抗阻断,VEGF-C和VEGF-D可替代VEGFR-2配体,通过结合VEGFR-2刺激血管生成[23-24]。即使贝伐珠单抗通过VEGF-A消除信号传导,这些配体仍可继续刺激血管生成。以上配体的高表达可对贝伐珠单抗产生抵抗[25]。
   部分研究对贝伐珠单抗抗血管生成疗法的临床标志物均提出了相应的临床和生物学指标,但由于缺乏随机研究设计,未能对数据进行前瞻性验证或无法常规使用这些标记物,因此并未用于临床实践中。在以后的试验中,应对相关指标进行深入研究探讨,以早期发现对贝伐珠单抗抗血管生成疗法有价值的潜在预测因素,有效改善mCRC患者的预后。
  参考文献
  [1] Zeidner J F,Karp J E,Blackford A L,et al.Phase Ⅰ clinical trials in acute myeloid leukemia:23-year experience from cancer therapy evaluation program of the national cancer institute[J].Journal of the National Cancer Institute,2015,108(3):1-8.
  [2]文磊,张红梅,徐立.贝伐珠单抗在结直肠癌治疗中的应用[J].中国肿瘤,2016,25(7):534-541.
  [3]李文桦,张文.晚期结直肠癌的化疗进展[J].中国癌症杂志,2015,25(11):877-889.
  [4]刘东,钱海峰.动态对比增强磁共振渗透性参数早期监测肝转移瘤贝伐单抗联合常规化疗治疗敏感性的价值[J].中国医学科学院学报,2018,40(2):256-263.
  [5] Sanz-Garcia E,Argiles G,Elez E,et al.BRAF mutant colorectal cancer:prognosis,treatment and new perspectives[J].Annals of Oncology,2017,28(11):2648-2657.
  [6]张志红.贝伐单抗联合化疗晚期结直肠癌的效果研究[J].中国生化药物杂志,2017,37(9):131-132.
  [7]谢永铮,任学群.贝伐珠单抗联合FOLFOX 治疗晚期转移性结直肠癌的临床疗效及安全性评价[J].中国临床药理学杂志,2015,31(22):2208-2210.
  [8] Zuurbier L,Rahman A,Cordes M,et al.Apelin:a putative novel predictive biomarker for bevacizumab response in colorectal cancer[J].Oncotarget,2017,8(26):42949-42961.
  [9]陈杨,石燕,戴广海.抗血管生成小分子TKI在晚期结直肠癌中的进展[J].中国研究型医院,2017,4(4):31-36.   [10]林泽鑫,劳学军.VEGF靶向治疗及其生物标志物在晚期结直肠癌中的研究进展[J].中国普通外科杂志,2015,24(4):575-580.
  [11] Shitara K,Yonesaka K,Denda T,et al.Randomized study of FOLFIRI plus either panitumumab or bevacizumab for wild-type KRAS colorectal cancer-WJOG 6210G[J].Cancer Science,2016,107(12):1843-1850.
  [12]文磊,张红梅,徐立.贝伐珠单抗在结直肠癌治疗中的应用[J].中国肿瘤,2016,25(7):534-541.
  [13] Ma J,Zhao J,Lu J,et al.Cadherin-12 enhances proliferation in colorectal cancer cells and increases progression by promoting EMT[J].Tumour Biol,2016,37(7):9077-9088.
  [14]记荣佳,管凯,庄建发,等.贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期大肠癌的疗效和安全性的meta分析[J].海军医学杂志,2018,11(39):526-544.
  [15] Anastasios N T,Aris S H,Paul P A,et al.Integrating TYMS,KRAS and BRAF testing in patients with metastatic colorectal cancer[J].World Journal of Gastroenterology,2017,23(32):5913-5924.
  [16]苏爱江,孙永琨,毛爱琴.贝伐珠单抗联合化疗对晚期结直肠癌的疗效及免疫功能的影响[J].现代消化及介入诊疗,2018,23(2):195-197.
  [17]江时建,朱代华.贝伐珠单抗在局部进展期直肠癌新辅助治疗中的应用进展[J].现代医药卫生,2014,30(4):535-538.
  [18] Zhang J,Zhu L,Fang J,et al.LRG1 modulates epithelial-mesenchymal transition and angiogenesis in colorectal cancer via HIF-1α activation [J].Journal of Experimental & Clinical Cancer Research,2016,35(1):29.
  [19]邢丽,张勇,李娟,等.晚期结直肠癌一线化疗联合贝伐珠单抗疗效与k-ras基因状态的关系[J].河北医学,2018,24(6):886-890.
  [20] Liu Y L,Zhou Q,Iasonos A,et al.Subsequent therapies and survival after immunotherapy in recurrent ovarian cancer[J].Gynecologic Oncology,2019,155(1):51-57.
  [21] Figura N B,Potluri T K,Mohammadi H,et al.CDK 4/6 inhibitors and stereotactic radiation in the management of hormone receptor positive breastcancer brain metastases[J].Breast Cancer Research and Treatment,2019,144(3):583-589.
  [22]张华,陆文斌,邓建忠,等.贝伐珠单抗对比抗EGFR單抗治疗转移性结直肠癌患者疗效及不良反应[J].中国继续医学教育,2016,8(27):158-159.
  [23]张轶雯,方罗,钟里科,等.贝伐珠单抗在我院抗肿瘤治疗中的应用分析[J].中国药房,2018,29(16):2252-2256.
  [24] Park K H,Kim Y Y,Jo Y J,et al.Healthcare utilization and treatment patterns in diabetic macular edema in Korea:a retrospective chart review[J].Journal of Korean Medical Science,2019,34(15):e118.
  [25] Colloca G A,Venturino A,Guarneri D.Early tumor shrinkage after first-line medical treatment of metastatic colorectal cancer:a meta-analysis[J].International Journal of Clinical Oncology,2019,24(3):231-240.
  (收稿日期:2019-10-29) (本文编辑:李盈)
转载注明来源:https://www.xzbu.com/6/view-15181156.htm