雌孕激素复合制剂口服与阴道放置方案对行冻融胚胎移植薄型子宫内膜患者子宫内膜厚度及妊娠结局的影响

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　　 【摘要】 目的：探讨雌二醇/雌二醇地屈孕酮（芬吗通）不同给药途径对行胚胎移植薄型子宫内膜患者子宫内膜厚度及妊娠结局的影响。方法：研究对象为笔者所在医院2017年3月-2018年3月收治的196例行胚胎移植薄型子宫内膜患者。采用随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组98例。对照组于月经周期3 d后口服雌二醇/雌二醇地屈孕酮治疗，观察组于月经周期5 d后将雌二醇/雌二醇地屈孕酮置于阴道治疗。比较两组患者子宮内膜厚度、用药剂量、胚胎情况及妊娠结局。结果：治疗后，两组子宫内膜厚度均较治疗前明显增加（P<0.05），但两组治疗后子宫内膜厚度比较差异无统计学意义（P>0.05）。观察组用药剂量明显少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者优质胚胎率、胚胎种植率比较差异无统计学意义（P>0.05）。观察组临床妊娠率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：行冻融胚胎移植薄型子宫内膜患者通过阴道途径给予雌二醇/雌二醇地屈孕酮与口服途径一样能增厚子宫内膜，胚胎移植情况良好，优势在于减少药物用量，从而降低可能的并发症，改善妊娠结局。
　　 【关键词】 阴道给药途径 雌二醇 子宫内膜厚度 胚胎移植 妊娠结局
　　 doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.07.011  文献标识码 B  文章编号 1674-6805（2020）07-00-03
　　 Effects of Oral and Vaginal Placement of Estrogen Progesterone Compound on Endometrial Thickness and Pregnancy Outcome in Patients with Thin Endometrium Undergoing Freeze-thawed Embryo Transfer/CHEN Xilin， WU Ze. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（7）： 25-27
　　 [Abstract] Objective： To investigate the effects of different routes of Estradiol/Estradiol Diprogesterone （Fentonone） on endometrial thickness and pregnancy outcome in patients with thin endometrium undergoing embryo transfer. Method： The study subjects were 196 patients with thin endometrium undergoing embryo transfer admitted in our hospital from March 2017 to March 2018. According to the random number table method， They were divided into the control group and the observation group， 98 cases in each group. The control group was treated with oral Estradiol/Estradiol Diprogesterone after 3 days of menstrual cycle. In the observation group， Estradiol /Estradiol Diprogesterone was placed in vagina after 5 days of menstrual cycle. The endometrial thickness， drug dosage， embryo status， and pregnancy outcome were compared between the two groups. Result： After treatment， endometrial thickness in both groups increased significantly compared with that before treatment （P<0.05）， but there was no significant difference between the two groups after treatment （P>0.05）. The drug dosage of the observation group was significantly less than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences between the two groups in quality embryo rate and embryo implantation rate （P>0.05）. The clinical pregnancy rate in the observation group was significantly higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Patients with thin endometrium undergoing freeze-thawed embryo transfer through the vaginal route by using Estradiol/Estradiol Diprogesterone can increase the endometrium as well as the oral route. The embryo transfer is good， with the advantage of reducing drug dosage， so as to reduce possible complications and improve pregnancy outcome. 　　 [Key words] Vaginal route of administration Estradiol Endometrial thickness Embryo transfer Pregnancy outcome
　　 First-author’s address： The First People’s Hospital of Yunnan， Kunming 650000， China
　　 雌-孕激素復方制剂治疗随机分配安慰剂对照的妇女健康倡议（women’s health initiative，WHI）临床试验和流行病学研究，均一致发现妇女使用雌-孕激素复方制剂作为激素替代疗法时，治疗约3年后乳癌风险的增加变得更明显[1-2]。报告显示使用雌-孕激素复方制剂的患者，发生子宫内膜癌的风险比未使用的患者增加2～12倍，依治疗时间和雌-孕激素的剂量而定。停药后，风险的增加仍可能继续维持至少10年[3]。口服给药时，药物累积剂量较大，远期罹患子宫内膜癌和乳腺癌的风险也明显增加[4]。汇集52项流行病学研究进行Meta-analysis报告，显示现正使用激素替代疗法的妇女发生卵巢癌的风险，高于未使用激素替代疗法的妇女[RR 1.43，95% CI（1.31，1.56）]。年龄50～54岁妇女使用激素替代疗法5年，每2 000名约增加1名。年龄50～54岁未使用激素替代疗法的妇女，在5年内每2 000名约有2名被诊断出卵巢癌。口服给药途径风险较大，尤其是长时间大剂量应用。Wanderley等[5]报道，阴道给药同样有效，并且可以明显降低并发症发生率。本研究以笔者所在医院2017年3月-2018年3月收治行胚胎移植薄型子宫内膜196例患者作为研究对象，比较雌二醇/雌二醇地屈孕酮（芬吗通）阴道给药途径和口服途径对子宫内膜厚度及妊娠结局的影响，现报告如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　 研究对象为笔者所在医院2017年3月-2018年3月收治的196例行胚胎移植薄型子宫内膜患者。纳入标准：（1）符合薄型子宫内膜诊断标准，患者有生育意愿，自愿接受胚胎移植术;（2）年龄24～40岁;（3）影像学检查提示子宫形态正常，输卵管未堵塞;（4）血液血检测提示基础内分泌激素水平处于正常范围[6]。排除标准：已知或曾患有或疑似患有乳癌;已知或疑似雌激素依赖型恶性肿瘤（例如子宫内膜癌）;已知或疑似黄体激素依赖型癌症（例如脑膜瘤）;不明的生殖器出血;未治疗的子宫内膜增生;曾发生或现有静脉血栓栓塞（深部静脉血栓、肺栓塞）;活动性或最近有动脉血栓栓塞疾病（例如狭心症、心肌梗死）;急性肝疾病，或有肝病病史，肝功能检查结果未恢复正常;已知对主成分或任一赋形剂过敏。研究方案经笔者医院伦理委员会审核批准。患者及家属填写知情同意书。采用随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组98例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性，见表1。
　　1.2 方法
　　 观察组采用阴道内给药，于月经周期5 d后将雌二醇/雌二醇地屈孕酮（商品名：芬吗通，规格：每片含雌二醇1 mg和地屈孕酮10 mg，生产厂家：荷兰AbbottBiologicalsB.V.，批准文号：H20150346）置于阴道，1片/d。对照组于月经周期3 d后给予雌二醇/雌二醇地屈孕酮口服治疗，1片/d。两组患者均待子宫内膜厚度≥8 mm停止治疗。用药12～16 d行子宫内膜转化，转化后第5 d行冻融囊胚移植。
　　1.3 观察指标及评价标准
　　 （1）子宫内膜厚度：采用PL-6018彩超机（徐州派尔电子有限公司）进行测量。（2）胚胎移植情况：比较两组患者胚胎移植数、优质胚胎率和胚胎种植率。优质胚胎的判断标准为取卵后3 d内细胞分裂数>6，且细胞碎片小于1/5[7]。（3）用药剂量：每日记录用药剂量，并计算治疗结束总的用药剂量的平均值。（4）妊娠结局：临床妊娠判断标准为在胚胎移植成功1个月时，超声检查可见宫内妊娠囊。
　　1.4 统计学处理
　　 本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组治疗前后子宫内膜厚度对比
　　 治疗后，两组子宫内膜厚度均较治疗前明显增加（P<0.05），但两组治疗后比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
　　2.2 两组用药剂量对比
　　 观察组用药剂量（67.55±3.63）mg，明显低于对照组的（79.65±4.70）mg，差异有统计学意义（t=6.745，P<0.05）。
　　2.3 两组胚胎移植情况对比
　　 观察组胚胎移植数为（2.12±0.48）个，对照组的胚胎移植数为（2.05±0.43）个，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者优质胚胎率、胚胎种植率比较差异无统计学意义（P>0.05），见表3。
　　2.4 两组妊娠结局对比
　　 观察组临床妊娠率为52.04%（51/98），明显高于对照组的39.80%（39/98），差异有统计学意义（字2=5.235，P<0.05）。
　　3 讨论
　　 一般生育年龄女性自然受孕率为10%，而试管婴儿技术仅能将受孕率提升至40%。然而过往试管婴儿面临最大挑战之一就是子宫内膜过薄造成着床率低。试管婴儿的成功率有三个要素必须要考察，包含了健康的胚胎、良好的内膜厚度及适当的植入时间。子宫内膜薄是女性常见病症，女性在有一定雌激素的作用下，做超声检查时子宫内膜不能达到7 mm的厚度就判断为薄型子宫内膜[8]。王芸等[9-10]学者通过5年的流行病学调查，薄型子宫内膜有月经周期中40岁以下的女生占比为5%;而41～45岁女性占比就提升至25%。造成内膜较薄的原因多归纳于子宫内膜细胞无法顺利生成，与流产手术的处理不当、子宫血流供应是否足够、子宫异常构造（肌瘤）与感染（子宫粘连），甚至是否存在自体抗体也可能相关。 　　 临床上试管婴儿疗程中若要增进内膜厚度，口服药物、阴道塞剂、皮下或肌肉注射补充雌激素都是可使用的方式[11]。口服药物后，雌二醇大部分会被代谢。主要的非共轭和共轭代谢物为雌酮和硫酸雌酮。这些代谢物直接或在转变成雌二醇后产生雌激素活性。硫酸雌酮可能会进入肠肝循环。雌二醇的吸收依颗粒大小而定，芬吗通是微粒化的雌二醇制剂，在胃肠道和阴道内可快速被吸收[12]。阴道给药途径和口服途径具有类似的疗效，但由于代谢途径的差异，阴道给药途径不良反应相对较少。本研究结果显示，治疗后，两组子宫内膜厚度均较治疗前增加，但两组治疗后子宫内膜厚度比较差异无统计学意义（P>0.05）。观察组用药剂量明显少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。这主要是由于阴塞给药途径用药可以避免肝脏首过效应，药物首先被下生殖道黏膜所吸收，并且增加局部血药浓度，入血后雌激素水平也较高。本研究结果还显示，观察组临床妊娠率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。提示行冻融胚胎移植薄型子宫内膜患者阴道给药方案在提高胚胎种植效果和改善妊娠结局方面具有优势，这可能与子宫内膜容受性获得更佳改善效果有关。
　　 综上所述，行冻融胚胎移植薄型子宫内膜患者通过阴道途径给予雌二醇/雌二醇地屈孕酮与口服途径一样能增厚子宫内膜，胚胎移植情况良好，优势在于减少药物用量，从而降低可能的并发症，改善妊娠结局。
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　　（收稿日期：2019-09-24） （本文編辑：桑茹南）
　　基金项目：云南省第一人民医院人类辅助生殖技术研究省创新团队项目（项目编号：2017HC009）
　　①云南省第一人民医院 云南 昆明 650000
　　通信作者：武泽
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