静脉用药调配中心不合理医嘱分析及干预
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作者:李燕华 李仲昆 梁月琴 拔普俊 赵方允
【摘要】 目的：通过对本院静脉用药调配中心（pharmacy intravenous admixture services，PIVAS）不合理用药医嘱进行分析和干预，为临床合理用药提供参考。方法：采用自主开发的医嘱审核软件及人工审核相结合的方式，以2018年10月-2019年3月本院静脉用药调配中心长期用药医嘱作为研究对象，对不合理用药医嘱进行统计分析和干预。结果：选取2018年10月-2019年3月本院PIVAS长期用药医嘱数473 530组，其中不合理医嘱数732组，占所有审核医嘱的0.15%。不合理医嘱主要类型包括：给药浓度不当、溶媒种类选择不当、给药剂量不当、给药频次不当、重复用药等。2019年第一季度不合理医嘱总数比2018年第四季度下降，差异有统计学意义（字2=5.885，P=0.015）。结论：该院PIVAS通过进一步加强对不合理用药医嘱分析和干预，提高了该院静脉用药的安全性和合理性。
【关键词】 静脉用药调配中心 不合理用药医嘱 合理用药
[Abstract] Objective： Through the analysis and intervention of unreasonable medicine prescription of pharmacy intravenous admixture services （PIVAS） in our hospital， it can provide reference for rational drug use in clinic. Method： From October 2018 to March 2019， the long-term medical treatment of PIVAS in our hospital was used as the research object. The analysis irrational medical advice and intervention on unreasonable medical orders were conducted. Result： From October 2018 to March 2019， 473 530 groups of PIVAS long-term medical orders in our hospital were selected， among which 732 were unreasonable orders， accounting for 0.15% of all examined orders. The main types of unreasonable medical advice include： improper drug concentration， improper choice of solvent type， improper dosage， improper frequency， repeated use， et al. The total number of unreasonable medical orders in the first quarter of 2019 decreased compared with the fourth quarter of 2018， with a statistically significant difference （字2=5.885， P=0.015）. Conclusion： PIVAS in our hospital further strengthened the analysis and intervention of irrational medication orders to improve the safety and rationality of intravenous medication in our hospital.[Key words] Pharmacy intravenous admixture services Irrational medical advice Rational use of drugsFirst-author’s address： Affiliated Yan’an Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650051， China
醫院静脉用药大多是经静脉用药调配中心（pharmacy intravenous admixture services，PIVAS）的药师审核、调配等处理后再送至各临床科室使用，由药学部门统一管理。本院PIVAS主要承担住院患者和抗肿瘤药物门诊、门急诊患者的静脉用药调配。我国目前住院患者的给药方式主要采用静脉给药，药物直接进入血液，起效迅速、利用度高[1]，但比其他给药方式有更高的风险，使用不当可能导致更严重的后果[2]。这就要求PIVAS审方药师在进行调配等环节之前应严格把关并遵守医院医嘱审核制度，按照《医疗机构处方审核规范》等相关规定进行医嘱审核[3]，明确药师作为处方（包括医嘱）审核的第一责任人，发挥审方药师的作用。为了弥补合理用药软件不能审查出的不合理用药问题，本院自主开发出适合静脉用药浓度和滴速审查的二次审方软件，并与医院系统对接，与现有PASS系统互补，采用系统审核与人工审核相结合的方式进行医嘱审核[4]。本院人工审核及事前干预主要由审方药师承担，审方药师预先审核次日医嘱，并对不合理医嘱进行事前干预。现拟对本院2018年10月-2019年3月医嘱审核情况进行报道，主要是对不合理用药医嘱进行统计、分析和事前干预，了解软件与人工审核相结合方式的审核情况，为临床合理用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2018年10月-2019年3月本院PIVAS用药医嘱审核中审出的不合理用药医嘱及其干预情况，对其数据进行统计分析。 1.2 不合理医嘱审核方法 采用四川科伦-PIVAS协同管理软件V1.0及本院自主开发的二次审方软件及人工审核相结合的方式进行审核，其中通过查阅现用药品说明书、药典、NCCN临床实践指南及专业文献等，收集整理本院现使用275种静脉滴注药物的浓度、滴速、剂量等，并对浓度、滴速和剂量限制进行分类，在用药合理性二次审查软件中设置浓度、滴速和剂量的范围，审方软件会过滤，如超过相应范围的用药医嘱，系统会出现警示提示。将提示内容结合人工审核，对不合理用药医嘱进行统计、分析。
1.3 不合理医嘱审核、分析和干预的依据及措施 以现用药品说明书为主，同时参考《新编药物學》（第17版）、《中华人民共和国药典临床用药须知》（2015年版）（中药成方制剂卷、化学药物和生物制品卷）、《最新450种中西药注射剂临床配伍应用检索表》《抗菌药物临床应用指导原则》、最新NCCN临床实践指南等，对不合理用药医嘱进行分析。2018年第四季度对于不合理医嘱审方药师及时电话沟通，进行事前干预，并填写《不适宜医嘱通知单》定期到临床科室反馈不合理用药医嘱情况;2019年第一季度在上述措施的基础上，审方药师针对反复出现的不合理医嘱问题，深入临床科室进行相关的知识培训。
1.4 统计学处理 用Excel 2010对不合理用药医嘱数据进行处理。采用SPSS 23.0统计软件进行统计分析，计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 不合理用药医嘱按类型分布情况 本院2018年10月-2019年3月总医嘱数目为473 530组，不合理用药医嘱数目为732组，占0.15%。临床医师沟通后，更正医嘱712组，医嘱更正率为97.27%。不合理用药医嘱中溶媒选择不当133组;给药剂量不当中超量96组、剂量过小9组;给药浓度不当中超浓度246组、浓度过低22组;给药频次不当57组;存在配伍禁忌9组;应单用的品种未单用9组;重复用药28组;医嘱录入错误117组;其他（药物经济学不适宜、输液容器材料选择不当等）6组。见表1。
2.2 不合理用药医嘱按药物分布情况 在不合理用药医嘱中：抗感染药物占比最大为22.95%（168/732），其次是中药注射剂，占比为19.26%（141/732），再次是心血管系统用药占比为13.80%（101/732），消化系统用药占比为13.66%（100/732），肠内营养剂用药占比为10.66%（78/732），神经系统用药占比为6.83%（50/732），呼吸系统用药占比为5.74%（42/732），其他用药占比为3.42%（25/732），抗肿瘤用药所占比为3.28%（24/732），血液系统用药占比为0.27%（2/732），妇产科用药占比为0.14%（1/732），见图1。
2.3 不合理用药医嘱患者按年龄分布情况 根据人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）指南14岁以下为儿童，14～44岁为青年人，45～59岁为中年人，60～74岁为年轻老年人，75～89岁为老年人，90岁以上为长寿老年人[2]。依据上述规定，对住院患者不合理用药医嘱信息进行统计，在732组不合理医嘱中年轻老年人占比最大为25.66%，其次为中年人，占比为24.58%，其中儿童占比最小为4.63%，见表2。
2.4 不合理用药医嘱干预情况 2018年第四季度医嘱总数为251 170组，不合理医嘱数为421组，干预医嘱采纳数为407组;2019年第一季度医嘱总数为222 360组，不合理医嘱数为311组，干预医嘱采纳数为305组;与2018年第四季度相比较，2019年第一季度不合理医嘱总数下降，差异有统计学意义（字2=5.885，P=0.015），而干预医嘱采纳数比较，差异无统计学意义（字2=1.312，P=0.252）。
3 讨论
3.1 不合理用药医嘱按类型分布情况
3.1.1 给药浓度不当 给药浓度不当包括超浓度和浓度过低。超浓度给药易致药品不良反应的发生，有研究表明：药物浓度与不良反应呈正相关，药物浓度越高，不良反应发生越严重[5];药物临床治疗的有效性和安全性均与其最低有效血药浓度相关[6]，给药浓度过低可致血药浓度过低，达不到应有的疗效。因此应根据患者情况及药物的药学特性选择调配浓度及给药速度，既保证药物的稳定性和疗效，又可减少因药物浓度和输注时间不当引起的不良反应。有些药品说明书会明确要求载体溶媒的用量[7]，溶媒量使用不当，会导致超浓度或浓度过低。超浓度举例：（1）中药注射剂：如注射用血塞通说明书要求200～400 mg用葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液250～500 mL稀释，常见错误医嘱为0.9%氯化钠注射液/葡萄糖注射液100 mL+注射用血塞通400 mg。（2）抗肿瘤药物：依托泊苷注射液说明书需用0.9%氯化钠注射液稀释，浓度为每毫升不超过0.25 mg，常见错误医嘱为0.9%氯化钠注射液500 mL+依托泊苷注射液0.2 g。给药浓度过低举例：（1）中药注射剂：血必净注射液要求用0.9%氯化钠注射液100 mL做溶媒并在30～40 min内输注完毕，常见不合理医嘱：0.9%氯化钠注射液250 mL+血必净注射液50～100 mL。（2）抗肿瘤药物：常见0.9%氯化钠注射液500 mL+吉西他滨1.4 g，说明书上指出注射用盐酸吉西他滨长时间滴注会使药毒性增加，因此要在30 min内输注完毕，500 mL的液体量无法在30 min内输完[8]。因此在审核医嘱时，应严格按照说明书中的规定剂量进行审核，以保证患者用药安全，尤其应重点关注特殊药品的审核。
3.1.2 溶媒种类选择不当 PIVAS调配时选择适宜溶媒，是规范静脉用药的关键因素。药品说明书规定的调配溶媒，即为该药物的最佳溶媒，最能确保药物的理化性质稳定性和疗效。例如：有的药品只能用氯化钠注射液做溶媒：如兰索拉唑、依托泊苷、依达拉奉、灯盏细辛、表柔比星等;有的药品只能用葡萄糖注射液做溶媒：如多烯磷脂胆碱、卡铂、洛铂、奥沙利铂、脱氧核苷酸钠等。有文献报道，表柔比星应选用氯化钠作为溶媒，因其在葡萄糖注射液中含量下降较快[9];注射用洛铂不能用氯化钠溶液溶解，这样可能增加洛铂的降解等。 3.1.3 给药剂量不当 本院超量用药较多见。给药剂量过高则易致药物中毒，增加肝肾功能损伤等不良反应的发生率[10]，并有可能导致因药物蓄积而引起的伤害;而给药剂量过低则很难达到良好的治疗效果。例如，药品说明书规定：大株红景天注射液一次10 mL加入250 mL的葡萄糖注射液中，1次/d，
而医嘱为：葡萄糖注射液250 mL+大株红景天20 mL或30 mL，1次/d。而超剂量使用中药注射剂可致输液中不溶性微粒增加，易发生不良反应如血管栓塞。中药成分复杂，不同生产厂家或同一生产厂家不同批号，会因为药材的产地或采收季节的不一致，导致注射剂的杂质不同，进而影响中药注射剂的配伍反应剂[11]，如果再出现超量使用，则可使不良反应明显增加。量过小如注射用灯盏花素，20～50 mg/次，1次/d，而医嘱为：氯化钠注射液+注射用灯盏花素5 mg等。
3.1.4 给药频次不当 给药频次不当包括给药频次过高和过低。给药频次过高易导致蓄积中毒;给药频次过低会使血药浓度达不到最低有效血药浓度，发挥不了应有的治疗效果[10]。药物的给药频次应根据消除速率、病情需要而定，而临床上抗菌药物给药频次不当较多见。时间依赖性抗菌药：青霉素类、头孢菌素类和其他β-内酰胺类、红霉素、克林霉素等应一日多次给药;浓度依赖性抗菌药物：氟喹诺酮类和氨基糖苷类等应一日给药一次[12]。
3.1.5 重复用药 重复用药是指无正当理由为同一患者同时开具2种以上药理作用相同的药物。临床医师有时为达到预期治疗效果，在同一溶剂中使用2种及以上药物，却忽视某些药物具有相同的药理作用，从而出现重复用药情况。
3.1.6 应单用的品种未单用 多种药物联合应用可有效治疗和缓解患者病情，但有一部分药物不可以联合使用，否则会导致严重不良反应。如葡萄糖氯化钠注射液250 mL+脱氧核苷酸钠注射液150 mg+胰岛素3单位，其中脱氧核苷酸钠注射液说明书规定，其不得与其他注射液混用。李浩等[13]提出：对于说明书中明确标注不可与其他药品同时配伍的10种药物，即使胰岛素与该类药品没有配伍禁忌，仍不建议将胰岛素与该类药品混合使用;中药注射剂也应单独使用，严禁与其他药物混合配伍使用;抗生素也应单独使用。
3.1.7 药物配伍禁忌 药物配伍禁忌是指药物进入体内之前配伍应用的药物之间发生直接的可见或不可见的理化反应，导致药物的性质和作用发生改变，又称体外药物相互作用。临床治疗中常用多药配伍，可延长输注时间，对于药学周期特异性的药物来说其药效呈时间依赖性，延长输注时间有助于增强疗效并降低毒性[14]。但配伍时由于pH值等条件的改变，易引起沉淀、变色、降解等，即使有一部分外观变化不明显，但潜在危害大[15]。如医嘱：葡萄糖注射液500 mL+胞磷胆碱注射液0.5 g+维生素C注射液2.0 g，在《450种中西药物配伍禁忌应用检索表》中指出维生素C与胞磷胆堿注射液不宜配伍，配伍后会导致药物疗效、稳定性或毒性等发生明显变化。注射用洛铂说明书指出：洛铂不能用氯化钠溶液溶解，氯化钠溶液可增加洛铂的降解。
3.1.8 医嘱录入错误 主要为医师在录入医嘱时，错误录入溶媒或药品规格、数量、剂量或重复输入同一种药品等。这类问题医师很容易忽略，但在治疗过程中却存在很大隐患，需要药师耐心细致地审核医嘱，及时发现问题并与医师沟通，避免医疗事故发生。
3.1.9 其他 除上述不合理用药医嘱外，还有其他一些因素，如滴速、药物经济学不适宜、输液容器材料选用不当等。本院现使用275种静脉滴注药物综合患者病情、输液量、输液目的和药物理化性质等整理出滴注速度有限制的药物分布情况，一般分为一般滴速、快速、慢速，其中发现63种药品说明书明确标注了滴速，还有70种药物只标注了滴注时间或标明应严格控制滴速、滴速不宜过快或缓慢滴注等[16]。对这些滴速有特殊要求的药物在用药合理性二次审查软件中设置滴速的范围，审方软件会自动筛查，超过相应滴速范围的用药医嘱，系统会有警示提示。一般情况下滴注浓度越高，滴注速度越快，越容易引起和加重不良反应，有可能增加患者死亡率[17]，而部分特殊药物、特殊治疗需高浓度、快速滴注[16]，如抗肿瘤药物：注射用盐酸吉西他滨、注射用培美曲塞二钠，其他如质子泵抑制剂等。
3.2 不合理用药医嘱按药物分类 按药物分类抗感染药物占不合理医嘱比例最大，其次为中药注射剂，其成分复杂，在使用时既要注意主要成分的配伍，也不能忽略其他成分的配伍。抗肿瘤药物等高危药品所占比例不大，但对人体危害极大，应严格审核。
3.3 不合理用药医嘱按年龄分类 不合理用药医嘱按年龄分类统计年轻老年人和中年人不合理医嘱数最多。现在许多疾病的发生都逐渐呈年轻化趋势，审核时在年龄方面需考虑特殊人群（如儿童和老年人等）的生理状况，应提倡个体化用药。老年患者人口基数巨大、患病率高、依从性差[18]，各脏器功能不同程度减退、可能同时患有多种疾病，使得其药物治疗方案复杂，而且老年患者的药效学、药动学和不良反应发生等跟青年相比有较大差别，用药依从性差、对药物耐受力低等因素，使其更易发生药源性疾病、 药物相互作用、不良反应等问题，存在较大的用药安全隐患[18-19]。儿童正处于生长发育阶段，机体各器官尚未完全发育成熟，生理、病理改变与成人不同，有其独特的药代动力学和药效动力学特点[20-22]。儿童药物品种少，使用要求更为严格。比如说明书中：醒脑静注射液不建议儿童使用;喜炎平注射液禁用于1岁以下儿童。
3.4 不合理用药医嘱的干预 本院PIVAS采用事前干预，在发现不合理用药医嘱即时电话与各科室医师进行沟通和处理，医师提出疑问时，药师应及时解答如药品名称、剂型、用法用量、禁忌证及不良反应等药品信息的相关问题[23]。让医护人员做退药、医嘱修改等处理;在积极沟通无效的情况下，PIVAS可拒绝配置该医嘱并填写《不适宜医嘱通知单》由审方药师定期反馈给临床科室主任或开具医嘱的医师，与医师沟通，并提出建议，对科室常见不合理医嘱、药品说明书及合理用药等相关知识进行宣讲。由于各方面因素的影响，2019年第一季度的医嘱总数低于2018年第四季度;同时由于规范干预的实施，使得2019年第一季度的医嘱不合理率低于2018年第四季度，药师的干预工作有效。 PIVAS医嘱审核是发现不合理用药的主要方式，是药师与临床医师沟通交流学习的主要平台。本院PIVAS不合理医嘱按类型分主要包括：给药浓度不当、溶媒种类选择不当、给药剂量不当、给药频次不当、重复用药、应单用的品种未单用、药物配伍禁忌、医嘱录错等;按药物分类，抗感染药物占比最大，按年龄分类统计年轻老年人和中年人不合理医嘱数最多。加强对不合理医嘱的审核，更加关注抗感染药物和特殊人群用药的合理性。本院PIVAS通过对医嘱实行连续性的事前审核，提高了静脉用药的安全性和合理性。但由于药品信息更新较快、无法及时查阅到患者的病情变化等原因，很难做到核实“药品与适应证相符”等内容，未能做到个体化审核，对医嘱审核的准确性产生一定影响。本院将进一步完善合理用药评价指标体系，同时加强对PIVAS审方药师培训，提高审方药师的审方技能，统一审方标准，实现不同药师审方同质化;建立动态审方增补标准及修订程序，增补标准需经过讨论达成统一后再行增补;嵌入合理用药软件，及时更新于维护审方软件，通过批量审核提高审核效率。
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（收稿日期：2019-09-25） （本文编辑：张爽）
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