他克莫司与环磷酰胺分别联合泼尼松治疗儿童难治性肾病综合征临床观察

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　　【摘要】 目的 研究他克莫司与环磷酰胺分别联合泼尼松治疗儿童难治性肾病综合征的临床疗效。方法 50例儿童难治性肾病综合征患儿， 随机分为他克莫司组（30例）及环磷酰胺组（20例）。他克莫司组给予他克莫司联合泼尼松进行治疗， 环磷酰胺组给予环磷酰胺联合泼尼松进行治疗。比较两组患儿的治疗效果及不良反应发生情况。结果 他克莫司组不良反应发生率为3.33%， 显著低于环磷酰胺组的35.00%， 差异有统计学意义（P<0.05）。他克莫司组治疗总有效率为96.67%， 显著高于环磷酰胺组的65.00%， 差异有统计学意义（P<0.05）。结论 应用他克莫司联合泼尼松对难治性肾病综合征患儿进行治疗， 有利于提高临床疗效， 减少患儿用药不良反应。
　　【关键词】 难治性肾病综合征;他克莫司;环磷酰胺;泼尼松;儿童
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.14.055
　　肾病综合征的病理基础在于肾小球滤过膜损伤导致大量蛋白尿渗漏[1]， 导致这种损伤的病因复杂， 儿童多为原发性， 根本病因尚不明确的一系列综合征。作为儿童肾脏病最常见的一种疾病， 基础治疗包括糖皮质激素， 但在临床治疗过程中相当一部分患儿存在复发甚至频复发、激素依赖以及激素耐药的状况， 这部分病例归结为难治性肾病的范畴。由于小儿难治性肾病综合征对小儿的成长和生命安全均产生着负面影响， 所以必须合理临床治疗措施[2]， 尤其激素耐药患儿， 采用大剂量激素不能改善蛋白尿， 需加用其他免疫抑制剂， 因此如何选择免疫抑制剂成为一个亟待解决的问题。本研究针对儿童难治性肾病综合征应用他克莫司与环磷酰胺分别联合泼尼松进行治疗， 对其临床疗效展开研究， 分析其中差异。现报告如下。
　　1 资料与方法
　　1. 1 一般资料 选取2012年1月～2018年12月本院诊治的50例儿童难治性肾病综合征患儿， 随机分为他克莫司组（30例）及环磷酰胺组（20例）。他克莫司组中男女比例16∶14;年龄最大10岁， 最小2岁， 平均年龄（4.98±2.15）岁;其中频复发10例， 激素依赖3例， 激素耐药17例;临床类型：单纯型20例， 肾炎型10例;共有29例行肾穿刺活检， 病理类型为微小病变20例， 局灶节段硬化型（FSGS）4例， 系膜增生性肾炎5例。环磷酰胺组中男女比例11∶9;年龄最大9岁， 最小3岁， 平均年龄（5.11±2.36）岁;其中频复发6例， 激素依赖2例， 激素耐药12例;临床类型：单纯型13例， 肾炎型7例;共有15例行肾穿刺活检， 病理类型为微小病变11例， 局灶节段硬化型2例， 系膜增生性肾炎2例。两组患儿一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。研究报批医院伦理委员会并通过， 治疗前家属均签署同意书。
　　1. 2 方法 两组患儿均服用泼尼松片（佛山手心制药有限公司， 规格：5 mg×100片）治疗， 依据病情逐渐减量或停用：其中激素耐药患儿在2 mg/kg基础上减量;激素依赖及频复发患儿均在个体复发时泼尼松剂量基础上开始调整， 最佳治疗量：减停或维持在1.0～1.5片， 每天或隔天[3]。环磷酰胺组给予环磷酰胺治疗， 环磷酰胺（通化茂祥制药有限公司， 规格：50 mg×24片）起始总量2 mg/（kg·d）， 3次/d， 口服， 根据疗效逐渐减量。他克莫司组给予他克莫司治疗， 他克莫司（杭州中美华东制药有限公司， 规格： 1 mg×50片）初始剂量应为0.10～0.15 mg/（kg·d）， 依据体重及病情调整剂量， 早餐前1 h及晚餐后2 h口服， 服用5～7 d后测血药谷浓度， 最佳血药谷浓度为5 ～10 μg/ L， 视血药浓度及病情控制增减药物用量（若临床显效， 血药浓度可<5 μg/L）[4]。
　　1. 3 观察指标及判定标准
　　1. 3. 1 不良反应 主要包括血糖升高、不良胃肠道反应、肝功能异常、感染及骨髓抑制。
　　1. 3. 2 治疗效果 疗效判定标准[5]：显效：患儿临床水肿症状消失， 24 h尿蛋白定量水平恢复至正常范围， 血清白蛋白、血肌酐、总胆固醇及甘油三酯水平恢复至正常范围;有效：水肿明显消退， 24 h尿蛋白定量下降至<25 mg/kg， 尿常规定性尿蛋白≤2+， 上述生化指标有所改善;无效：水肿无改善或加重， 激素依赖或频复发患儿24 h尿蛋白定量水平>25 mg/kg， 激素耐药患儿>50 mg/kg， 上述生化指标水平仍异常。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。
　　1. 4 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。
　　2 结果
　　2. 1 两组不良反应发生情况比较 他克莫司组不良反应发生率为3.33%， 显著低于环磷酰胺组的35.00%， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
　　2. 2 两组治疗效果比较 他克莫司组治疗总有效率为96.67%， 显著高于环磷酰胺组的65.00%， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
　　3 讨论
　　儿童难治性肾病综合征病症发生原因复杂， 病情迁移性高， 治愈难度大， 若不能尽早合理措施进行干预， 可导致患儿发生终末期肾病， 加剧患儿身心痛苦， 对家庭和社会均会产生不良影响[6]。儿童难治性肾病综合征属于当前医学临床领域较难解决的问题， 对该病症治疗大多采用泼尼松类药物联合免疫抑制类药物进行干预， 但是治疗的安全性较低， 还易损伤患儿机体健康[7]， 为更好的降低治疗过程中对患兒机体造成的损伤， 寻找适合患儿的临床治疗方案， 合理寻找临床治疗药物就显得十分重要。他克莫司从链霉菌中发酵产物中分离出来， 用于临床有近30年历史， 最先用于器官移植的抗宿主反应， 近年来开始逐渐用于肾病综合征及其他细胞因子相关性免疫类疾病， 诸如风湿结缔组织病及血液系统疾病， 其分子作用为能够在进入患儿体内后与患儿的细胞性蛋白质相结合， 以此于细胞内产生蓄积作用， 与细胞性蛋白质结合后会形成复合物， 这种主要与体内FK结合蛋白形成的复合物， 能够与钙调磷酸酶结合， 从而削弱这种钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶对人体的作用， 起到抑制作用， 继而对T细胞钙离子通道的转运起到一定的抑制作用， 有利于重组钙离子依赖型信号传导路径， 对不连续的淋巴因子基因转录具有一定的阻断作用， 减少细胞因子的基因转录激活[8， 9]。 　　环磷酰胺通过水解酶作用后转化为磷酸铵氮芥来抑制DNA合成， 因此作用并非特异性， 但作用范围广谱， 尤其对于大多数肿瘤， 其进入人体后杀灭免疫細胞， 对机体免疫反应进行削减， 以此减轻机体免疫过度反应及损伤， 故临床中出现骨髓抑制、生殖系统受损的不良反应也较常见， 所以应避免生长发育期患儿使用。该药物在应用过程中还能够对细胞增殖产生抑制作用， 有利于对机体免疫效果产生抑制作用， 发挥非特异性的抗原敏感淋巴细胞杀灭作用[10]， 以此能够对抗原敏感的淋巴细胞转化免疫母细胞的情况产生一定的抑制作用。原发性及继发性肾病综合征目前的研究均表明有T和B淋巴细胞参与， 两种淋巴细胞都依赖自身分泌细胞因子发挥作用， 这些因子互相促进形成协同作用， 产生的细胞免疫反应和免疫复合物损伤都是肾小球滤过膜通透性增加的病因， 抑制过多的免疫细胞增殖及过度分泌的细胞因子所导致的损伤、重塑免疫平衡， 就能更好的改善肾病综合征的蛋白尿渗漏， 从而在肾病综合征的治疗中步入良性循环。
　　将他克莫司与泼尼松联合应用有利于对患儿机体内的钙调磷酸酶活性产生抑制作用， 能够对钙调磷酸酶介导的核因子进行去磷酸化干预， 以此对白细胞介素等因子水平进行调节， 对T细胞因子的活化增殖产生阻断作用， 能够降低B细胞所产生的自身抗体发挥一定的机体免疫作用， 且他克莫司还能够在进入患儿体内后与瞬时受体点位阳离子通道蛋白6产生结合作用， 有利于稳定患儿的骨架[11]， 提升肾小球足细胞的修复效率， 降低肝肾功能损伤， 尽可能的改善患儿尿蛋白症状， 与泼尼松的抗炎作用相结合， 能够更好的优化临床疗效[12]。
　　研究结果显示， 他克莫司组不良反应发生率为3.33%， 显著低于环磷酰胺组的35.00%， 差异有统计学意义（P<0.05）。他克莫司组治疗总有效率为96.67%， 显著高于环磷酰胺组的65.00%， 差异有统计学意义（P<0.05）。这与国内外的研究结果相佐证。
　　综上所述， 应用他克莫司联合泼尼松对难治性肾病综合征患儿进行治疗， 有利于提高临床疗效， 减少患儿用药不良反应。
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　　[收稿日期：2020-03-09]
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