丁苯肽联合尤瑞克林对脑梗死患者临床症状和血清因子的改善价值

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　　 【摘要】 目的：分析丁苯酞聯合尤瑞克林对脑梗死患者临床症状和血清因子的改善效果，探讨其应用价值。方法：以2018年1月-2019年12月在本院经头颅CT及MR确诊并接受治疗的120例脑梗死患者为研究对象。根据入院时间先后顺序将其平均分为对照组和观察组，每组60例。对照组患者实施常规基础治疗，观察组患者在对照组基础上应用丁苯酞联合尤瑞克林治疗，疗程均为2周。比较两组患者中枢神经系统功能（NIHSS量表）、认知功能（MMSE量表）变化;采用生物酶联免疫吸附法检测血清细胞因子[超敏C反应蛋白（hs-CRP）、一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（eNOS）、血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素18（IL-18）]。结果：治疗前，两组患者NIHSS评分、MMSE评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组NIHSS评分均低于治疗前及对照组，MMSE评分均高于治疗前及对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组血清hs-CRP、NO、eNOS、VEGF和IL-18水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组NO、eNOS、VEGF水平均高于对照组，hs-CRP、IL-18水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：在常规治疗基础上应用丁苯酞联合尤瑞克林治疗脑梗死可显著提高患者中枢神经系统功能和认知功能，改善血清细胞因子相关指标，对促进患者康复具有重要意义。
　　 【关键词】 脑梗死 丁苯酞 尤瑞克林 血清因子 中枢神经系统功能 认知功能
　　 [Abstract] Objective： To analyze the effect of Butylphthalide combined with Urinary Kallidinogenase on clinical symptoms and serum factors in patients with cerebral infarction， and to explore its application value. Method： From January 2018 to December 2019， 120 patients with cerebral infarction diagnosed and treated by CT and MR in our hospital were taken as the research object. According to the sequence of admission time， the patients were divided into control group and observation group， 60 cases in each group. The patients in the control group received routine basic treatment， the patients in the observation group were treated with Butylphthalide combined with Urinary Kallidinogenase on the basis of the control group， the course of treatment was 2 weeks. The changes of central nervous system function （NIHSS） and cognitive function （MMSE） were compared between the two groups， serum cytokines [hypersensitive c-reactive protein （hs-CRP）， nitric oxide （NO）， nitric oxide synthase （eNOS）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and interleukin-18 （IL-18）] were detected by enzyme-linked immunosorbent assay. Result： Before treatment， the NIHSS score and MMSE score of the two groups were compared， the differences were not statistically significant （P>0.05）. After treatment， NIHSS score of the observation group were lower than those before treatment and in the control group， MMSE score were higher than those before treatment and in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， the levels of hs-CRP， NO， eNOS， VEGF and IL-18 were compared between the two groups， the differences were not statistically significant （P>0.05）. After treatment， the levels of NO， eNOS and VEGF in the observation group were higher than those in the control group， and the levels of hs-CRP and IL-18 were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The application of Butylphthalide combined with Urinary Kallidinogenase in the treatment of cerebral infarction on the basis of conventional treatment can significantly improve the central nervous system function and cognitive function of patients， improve the serum cytokine related indicators， and have important significance to promote the rehabilitation of patients. 　　 脑梗死是神经内科常见疾病，又称缺血卒中，患者以中老年人居多，男性稍多于女性[1]。本病是由各种原因所致的局部脑组织供血障碍，引起脑组织缺血缺氧性病变坏死，进而产生对应的神经功能缺损及缺失表现，依据发病机制不同可划分为脑血栓形成、脑栓塞、腔隙性脑梗死等主要类型[2]。临床调查显示，动脉粥样硬化是导致脑梗死最主要的病因基础，约有90%的脑梗死风险可归咎于10个简单危险因素，依次为：高血压、吸烟、腰臀比过大、饮食不当、缺乏锻炼、糖尿病、过量饮酒、过度精神压力及抑郁、基础心脏疾病和高血脂[3]。脑梗死急性发作时致残、致死风险急剧升高，治疗原则即早期积极采取有效的静脉溶栓治疗和血管内干预[4]。丁苯酞对局部脑血管血流动力学具有显著改善作用，同时可达到抗凝、抗血栓效果;尤瑞克林主要作用于发生梗死的脑组织激肽酶系统，能改善局部供血和微循环[5]。本研究观察脑梗死患者应用丁苯酞联合尤瑞克林对其神经功能、血清因子的改善效果，旨在为脑梗死临床诊疗提供参考指导，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料 以2018年1月-2019年12月在本院经头颅CT及MR确诊并接受治疗的120例脑梗死患者为研究对象。纳入标准：入院时经头颅CT及MR影像学检查确诊脑梗死，符合我国2014版急性缺血性脑卒中诊疗指南相关诊断标准[6];年龄50～85岁;发病至入院时间不超过48 h。排除标准：脑出血性疾病患者;合并凝血功能障碍、免疫功能障碍、颅内肿瘤者;大面积脑梗死至昏迷患者;不能配合完成认知功能测试者。根据入院时间先后顺序将其平均分为对照组和观察组，每组60例。研究项目获伦理委员会批准许可后开展，患者家属自愿签署研究知情同意书。
　　1.2 方法 患者入院后均积极接受常规基础治疗、对症支持治疗和护理，密切监控其生命体征和临床症状变化情况，予依达拉奉注射液（生产厂家：国药集团国瑞药业有限公司，批准文号：国药准字H20080056，规格：20 mL︰30 mg）抗氧自由基，静脉滴注30 mg/次，2次/d;阿司匹林肠溶片[生产厂家：舒泰神（北京）生物制药股份有限公司，批准文号：国药准字H43021814，规格：50 mg]抗血小板凝聚，口服100 mg/（次·d）;纠正水电解质紊乱，并维持血压稳定。对照组仅行上述治疗，不加干预。观察组在此基础上联合使用丁苯酞、尤瑞克林，丁苯酞氯化钠注射液（生产厂家：石药集团恩必普药业有限公司，批准文号：国药准字H20100041，规格：100 mL︰25 mg）25 mg静脉滴注给药，2次/d，注射用尤瑞克林（生产厂家：广东天普生化医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20052065，规格：0.15 PNA单位）0.15 PNA单位与100 mL氯化钠注射液配制溶液，静滴1次/d。两组治疗疗程均為2周。
　　1.3 观察指标及判定标准 （1）中枢神经系统功能：应用神经功能缺损量表（NIHSS）分别评估两组患者治疗前后神经缺损程度，包含12项内容，评分越高说明神经缺损程度越严重，中枢系统功能越差[7]。（2）认知功能：应用简易精神状态量表（MMSE）分别评估治疗前后两组患者认知功能，包含5项内容共30分，27分及以上为认知功能正常，评分越高说明患者精神状态越佳、认知功能越好[8]。（3）血清因子指标：于治疗前后常规采集各组患者静脉血，离心后取上清液，采用生物酶联免疫吸附法检测血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（eNOS）血管内皮生长因子（VEGF）和白细胞介素18（IL-18）水平。
　　1.4 统计学处理 使用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组基线资料比较 对照组男36例、女24例;年龄53～80岁，平均（65.27±8.15）岁;发病至入院时间1～24 h，平均（12.30±3.42）h;基础疾病动脉粥样硬化38例、血栓22例;合并高血压25例、糖尿病23例、高血脂12例。观察组男35例、女25例;年龄51～80岁，平均（65.34±8.27）岁;发病至入院时间2～24 h，平均（12.41±3.53）h;基础疾病动脉粥样硬化37例、血栓23例;合并高血压26例、糖尿病20例、高血脂14例。两组性别、年龄、发病至入院时间等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　2.2 两组治疗前后NIHSS评分比较 治疗前，两组患者NIHSS评分均处于较高水平，比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组NIHSS评分较治疗前显著降低且低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
　　2.3 两组治疗前后MMSE评分比较 治疗前，两组患者MMSE评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组MMSE评分均有不同程度提高，且观察组MMSE评分高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。
　　2.4 两组治疗前后血清因子指标比较 治疗前，两组血清hs-CRP、NO、eNOS、VEGF和IL-18水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组NO、eNOS、VEGF水平均高于对照组，hs-CRP、IL-18水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。
　　3 讨论
　　 脑梗死的病理生理过程实质上是局部脑组织缺血缺氧性病变坏死的过程，其病因基础主要为动脉粥样硬化[9]。脑动脉本身具有一定的自我代偿功能，因此在长期动脉粥样硬化斑块形成期间并无明显的临床表现;而脑组织对于缺血缺氧变化极为敏感，局部血液供应中断4～6 min即可发生不可逆性损伤，故临床也将本病划分为以动脉粥样硬化形过程为主的脑动脉病变期和以脑组织缺血坏死为主的脑组织损伤期[10]。脑梗死急性发作是一个动态演变过程，病变的脑组织周围往往处于缺血状态但尚未完全梗死，影像学检查可见缺血半暗带，挽救这些缺血半暗带是积极治疗脑梗死、改善患者神经功能的关键[11]。 　　 目前，脑梗死临床基础治疗主要包括抗凝、抗血栓形成、改善微循环等对症支持措施，虽可在较短时间内改善患者症状，减轻脑组织损伤，并提高远期病情转归，但大量调查分析表明，实施常规基础治疗后脑梗死患者神经功能缺损程度仍较为严重，机体存在明显的氧化应激或炎症反应将持续影响局部脑组织损伤[12-13]。丁苯酞是人工合成的消旋正丁基苯酞，通过发挥多种药理作用能有效改善急性脑梗死患者中枢神经功能损伤，同时抑制脑血管病变部位血小板聚集，降低血栓形成风险，抑制神经纤维凋亡，减轻炎癥反应及炎性因子对神经鞘膜的浸润或损伤[14]。本品半衰期较长，生物利用度较高，进入人体后可能降低花生四烯酸含量，从而提高脑血管内皮NO水平，通过抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等机制发挥药效[15]。尤瑞克林是从人尿液中提取获得的一种蛋白水解酶，具有将激肽原转化为激肽和血管舒张素作用，进而舒张动脉血管，增强红细胞变形能力和氧解离能力，抑制血小板聚集，静脉给药后对改善脑组织局部微循环效果确切，还有助于降低脑梗死面积扩展，改善葡萄糖代谢和自发性皮层脑电图异常[16-17]。尤瑞克林可在肽类化合物转化过程中通过提高血氧饱和度机制促进神经元细胞的修复，并促进脑梗死患者中枢神经系统功能的恢复。本研究结果显示，联合应用丁苯酞、尤瑞克林治疗脑梗死，观察组患者NIHSS评分显著低于对照组，MMSE评分高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），说明该治疗方案对促进中枢神经系统功能和认知功能改善作用理想。
　　 hs-CRP和IL-18是临床常用的炎性因子指标，其水平上升意味着炎症反应的激活，对脑组织细胞损伤有加剧作用，可促进相关细胞凋亡[18-19]。NO、eNOS、VEGF则是脑损伤保护性因素，在局部血管扩张、微循环改善方面有重要意义，其水平上调表明预后改善[20]。本文中治疗前两组患者血清细胞因子指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组NO、eNOS、VEGF水平均高于对照组，hs-CRP、IL-18水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），证实丁苯酞联合尤瑞克林的应用有效减轻了脑梗死患者机体炎症反应，对其神经功能恢复有促进作用。韩小妍等[21]研究发现，丁苯酞胶囊联合尤瑞克林治疗急性脑梗死可显著改善患者神经功能，提高其日常生活能力ADL评分，并降低炎症反应，用药具有较高安全性。本研究结果与之基本相符。
　　 综上所述，脑梗死常规治疗基础上应用丁苯酞联合尤瑞克林治疗可有效提高患者中枢神经系统功能和认知功能，促进血清细胞因子相关指标改善，具有临床推广价值。
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　　（收稿日期：2020-03-13） （本文编辑：董悦）
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