血栓弹力图相关参数对股骨粗隆间骨折术后深静脉血栓形成的预测价值研究

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　　【摘要】 目的：探究血栓彈力图（thromboelastography，TEG）相关参数对股骨粗隆间骨折（intertrochanteric fracture of femur，IFF）术后深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）形成的预测价值。方法：选取2018年6月-2019年10月本院收治的178例IFF患者为研究对象，所有患者均行闭合复位髓内钉内固定术，围手术期使用低分子肝素钙预防深静脉血栓，术前和术后1、7 d行凝血五项[凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-D）]及TEG[反应时间（R值）、血块形成时间（K值）、血块生成率（α角）、最大血栓幅度（MA）]检查，所有患者随访3周，以彩色多普勒超声检查明确DVT诊断，以DVT形成者为血栓组，从剩余无DVT形成者中选择同样例数患者为对照组，比较血栓组与对照组不同时间点凝血五项指标、TEG参数，分析术前血栓组凝血五项与TEG参数相关性，并绘制受试者工作特征（ROC）曲线探究术前凝血五项、TEG参数中相关指标对DVT形成的预测价值。结果：术前、术后1 d、术后7 d，血栓组的FIB、D-D均显著高于对照组（P<0.05），R值、K值均显著低于对照组（P<0.05），α角、MA值均显著高于对照组（P<0.05）。Pearson相关性分析显示，术前血栓组R值、K值与PT均呈正相关，与FIB、D-D均呈负相关（P<0.05）;α角、MA值与PT均呈负相关，与FIB、D-D均呈正相关（P<0.05）。术前FIB、D-D预测DVT形成的ROC曲线下面积分别为0.795、0.840（P<0.05），血栓弹力图参数R值、K值、α角、MA值预测DVT形成的ROC曲线下面积分别为0.726、0.580、0.722、0.589（P<0.05）。结论：围术期行TEG检查可反映IFF术后患者凝血功能变化，可预测患者DVT形成风险，对DVT形成评估及预防有指导价值。
　　 【关键词】 股骨粗隆间骨折 深静脉血栓 血栓弹力图 凝血功能
　　 Study on Predictive Value of Thromboelastography Related Parameters on Postoperative Deep Venous Thrombosis Formation of Intertrochanteric Fracture of Femur/ZHANG Yan， WANG Dacheng， GUO Hanming， KANG Ming， ZHANG Lixuan. //Medical Innovation of China， 2020， 17（11）： 017-022
　　 [Abstract] Objective： To explore the predictive value of thromboelastography （TEG） related parameters on postoperative deep venous thrombosis （DVT） formation of intertrochanteric fracture of femur （IFF）. Method： From June 2018 to October 2019， 178 patients with IFF fractures were selected as the study subjects. All patients underwent closed reduction and intramedullary nail fixation， and were given low-molecular-weight heparin calcium during perioperative period to prevent deep venous thrombosis. The coagulation five items [prothrombin time （PT）， activated partial thromboplastin time （APTT）， thrombin time （TT）， fibrinogen （FIB）， D-dimer （D-D）] and TEG [response time （R value）， clot formation time （K value）， clot generation rate （α angle）， maximum thrombus amplitude （MA）] were examined before surgery， 1 d and 7 d after surgery， all patients were followed up for
　　3 weeks， and color Doppler ultrasound examination was performed to confirm DVT diagnosis. The patients with DVT formation were taken as thrombus group， and the same number of patients from the remaining patients without DVT were selected as control group. The coagulation five indexes and TEG parameters at different time points were compared between thrombus group and control group. The correlation between coagulation five indexes and TEG parameters was analyzed in thrombus group before surgery， and the receiver operating characteristic curve （ROC curve） was drawn to explore the predictive value of indicators with statistical significance among preoperative coagulation five indexes and TEG parameters on the formation of DVT. Result： Before surgery， 1 d after surgery and 7 d after surgery， the FIB， D-D of the thrombus group were significantly higher than those of the control group （P<0.05）， the R value and K value were significantly lower than those of the control group （P<0.05）， and the MA value of the α angles were significantly higher than those of the control group （P<0.05）. Pearson correlation analysis showed that preoperative R value and K value in the thrombus group were positively correlated with PT， negatively correlated with FIB and D-D （P<0.05）; and negatively correlated with α angle and MA value with PT， positively correlated with FIB and D-D （P<0.05）. The area under the ROC curve predicted by FIB and D-D before surgery were 0.795 and 0.840， respectively （P<0.05）， and the area under the ROC curve predicted by the parameters of thromboelastic figure， R value， K value， α angle and MA value， were 0.726， 0.580， 0.722 and 0.589， respectively （P<0.05）. Conclusion： TEG examination during perioperative period can reflect the changes of coagulation function in patients after IFF， can predict the risk of DVT formation， and has guiding value in the evaluation and prevention of DVT formation. 　　 [Key words] Intertrochanteric fracture of femur Deep venous thrombosis Thromboelastography Coagulation function
　　 First-author’s address： Huizhou Central People’s Hospital， Huizhou 516000， China
　　 doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.11.005
　　 股骨粗隆间骨折（intertrochanteric fracture of femur，IFF）是以低能量损伤为主的髋部骨折，其治疗不当可导致髋内翻形成、畸形愈合，严重影响患者患肢功能及生活质量，目前手术是治疗IFF的最有效方式[1]。IFF发生后，患者因血液高凝、活动受限、手术二次创伤等原因，容易发生深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT），严重时可导致肺、脑栓塞，危及患者生命，因此早期监测并预防围术期DVT形成十分重要[2-3]。血栓弹力图（thromboelastography，TEG）是通过血栓弹力仪描绘出的特殊图形来反映血液凝固动态变化的指标，是当前应用于临床评估患者出血及血栓风险的较新的动态监测技术[4]。本研究将TEG用于IFF患者围术期DVT监测中，旨在分析其参数对术后DVT形成的预测价值。现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料 选取2018年6月-2019年10月于广东省惠州市中心人民医院骨科就诊的178例IFF患者，纳入标准：所有患者经影像学检查明确IFF诊断;有手术指征且无手术绝对禁忌证;由本科室骨科医师完成行闭合复位髓内钉内固定术;术前双下肢血管彩超提示无血栓形成;患者意识清楚、沟通正常，能配合相关检查。排除标准：合并严重心脑血管疾病、肿瘤、血液病、凝血障碍性疾病、风湿免疫病、感染性疾病;伴控制不佳的高血压或糖尿病;入组前抗凝药物应用史;围术期血小板制品应用。所有患者术后进行3周随访，经双下肢动静脉彩超共确诊43例DVT形成，设为血栓组，另从135例未发生DVT的IFF骨折患者中，随机选取43例进行对照，设为对照组。本研究获本院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意。
　　1.2 方法 所有患者均行閉合复位髓内钉内固定术，围手术期使用低分子肝素钙预防深静脉血栓，术后24 h预防性使用抗生素。术前和术后1、7 d，
　　检查凝血五项、TEG，凝血五项检查：采用枸橼酸钠抗凝管采集清晨空腹静脉血2 mL，充分摇匀，离心，3 000 r/min，15 min，采用Sysmex CA-1500全自动凝血分析仪检测凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-D）水平。TEG检查：采用美国Haemonetics公司TEG 5000血栓弹力图仪，试剂为含1%Kaolin液的高岭土+0.2 mol/L的CaCl2促进剂，采用枸橼酸钠抗凝管采集清晨空腹静脉血3 mL，吸取抗凝管中1 mL全血于高岭土试剂管，混匀（上下颠倒5次），检测杯加入含0.2 mol/L CaCl2促进剂20 μL，于高岭土试剂中吸取340 μL置入检测杯，电脑记录TEG曲线，记录TEG参数，包括凝血反应时间（R值）、血块形成时间（K值）、血块生成率（α角）、最大血栓幅度（MA）。所有患者术前均行双下肢动静脉彩超且结果为阴性，检测仪器为德国西门子公司ACUSON Sequoia 512彩色多普勒超声仪，由具有丰富经验超声科医师完成检查，术后进行3周随访，期间可疑DVT形成者，立刻行彩超确诊，DVT超声阳性标准如下：双下肢任一解剖部位静脉见强或弱的实性回声图形，加压后管腔部分变瘪或不变瘪，管腔内血流信号充盈缺损，血流频数无期相性变化[5]。
　　1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行数据分析，符合正态分布计量资料用（x±s）表示，组内多时间点比较行重复测量方差分析，两两比较行LSD-t检验，组间同时间点比较采取独立样本t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验;采用Pearson相关系数分析TEG各参数与凝血五项各参数相关性;绘制受试者工作特征（ROC）曲线，探究诊断价值较大的血栓弹力图主要参数。以P<0.05表示差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组一般资料比较 血栓组男18例，女25例;年龄59～81岁，平均（68.82±6.64）岁;体重指数18.6～25.8 kg/m2，平均（22.61±2.28）kg/m2;骨折侧：左侧23例，右侧20例;AO分型：A1型23例，A2型15例，A3型5例;骨折到手术时间1～8 d，平均（3.68±1.12）d。对照组男16例，女27例;年龄56～84岁，平均（67.75±8.32）岁;体重指数19.3～26.1 kg/m2，平均（22.85±2.52）kg/m2;骨折侧：左侧19例，右侧24例;AO分型：A1型26例，A2型14例，A3型3例;骨折到手术时间1～7d，平均（3.45±1.07）d。两组性别、年龄、骨折侧、骨折AO分型、骨折到手术时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　2.2 两组凝血五项指标比较 术前、术后1 d、术后7 d，血栓组的PT、APTT、TT水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），FIB、D-D均呈上升趋势，且术后1、7 d，FIB、D-D水平均显著高于术前，差异均有统计学意义（P<0.05）;术前和术后1、7 d，对照组的PT、APTT、TT、FIB、D-D水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;术前、术后1 d、术后7 d，血栓组的FIB、D-D均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。 　　2.3 两组血栓弹力图参数比较 术前、术后1 d、术后7 d，血栓组的R值、K值均呈下降趋势，且术后7 d<术后1 d<术前，差异均有统计学意义（P<0.05）;术前、术后1 d、术后7 d，血栓组的α角、MA值均呈上升趋势，且术后7 d>术后1 d>术前，差异均有统计学意义（P<0.05）。术前、术后1 d、
　　术后7 d，对照组的R值、K值均呈先下降后上升趋势，且术后1、7 d的R值、K值均显著低于术前（P<0.05），α角、MA值均呈先升高后降低趋势，且术后1、7 d的α角、MA值均显著高于术前（P<0.05），但术后1、7 d的R值、K值、α角、MA值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。术前、术后1 d、术后7 d，血栓组的R值、K值均显著低于对照组，α角、MA值均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。
　　2.4 血栓弹力图相关参数与凝血五项指标的相关性 对血栓组术前血栓弹力图相关参数与凝血五项指标进行Pearson相关性分析显示，R值、K值与PT均呈正相关，与FIB、D-D均呈负相关（P<0.05）;α角、MA值与PT均呈负相关，与FIB、D-D均呈正相关（P<0.05）。见表3。
　　2.5 凝血五项中FIB、D-D预测DVT形成的ROC曲线 绘制ROC曲线发现，术前FIB、D-D预测DVT形成的ROC曲线下面积分别为0.795、0.840（P<0.05），此时FIB最佳截断值为3.80 g/L，对应灵敏度、特异度分别为0.605、0.907，D-D最佳截断值为0.29 mg/L，对应灵敏度、特异度分别为0.651、0.977。见图1和表4。
　　2.6 血栓弹力图相关参数预测DVT形成的ROC曲线 绘制ROC曲线发现，术前血栓弹力图参数R值、K值、α角、MA值预测DVT形成的ROC曲线下面积分别为0.726、0.580、0.722、0.589（P<0.05），此时R值最佳截断值为7.82，对应灵敏度、特异度分别为0.860、0.535，K值最佳截断值为2.62，对应灵敏度、特异度分别为0.791、0.395，α角最佳截断值为62.97，对应灵敏度、特异度分别为0.512、0.907，MA值最佳截断值为65.96，对应灵敏度、特异度分别为0.326、0.884。见图2和表5。
　　3 讨论
　　 IFF是老年人常见髋部骨折类型，由于非手术治疗恢复慢、并发症多，且死亡率较手术治疗明显更高，临床治疗IFF以手术为主[6]。DVT是IFF术后最常见并发症，本研究178例IFF患者中，术后有43例出现DVT，发生率为24.16%，既往文献[7]数据显示，髋部骨折术后DVT发生率为20.0%，与本研究报道接近。DVT形成临床症状较隐匿，据文献[8]报道显示，50%～80%的DVT可无临床表现，但DVT的发生可导致远期下肢深静脉功能障碍，还能引发致命性肺、脑栓塞，因此积极预防DVT十分重要。深静脉彩超虽可以直接诊断DVT形成，但无法对DVT形成做出预测，临床需要敏感的监测指标对DVT形成进行早期预防[9]。
　　 DVT形成与凝血功能紊乱直接相关，因此凝血五项是IFF围术期常见评估指标。本研究结果显示，血栓组与对照组术前、术后1 d、术后7 d不同时间点的PT、APTT、TT水平组内及组间同时间点比较，差异均无統计学意义（P>0.05），提示PT、APTT、TT检测对DVT形成缺乏预测价值，与既往文献[10]报道一致。本研究结果显示，血栓组术后1、7 d的FIB、D-D水平较术前均呈上升趋势，而对照组术前、术后1 d、术后7 d各时间点FIB、D-D水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），且血栓组FIB、D-D水平均显著高于对照组同时间点（P<0.05），说明IFF患者血栓形成与否与其FIB、D-D变化存在联系。FIB是一种经肝脏合成的血浆糖蛋白，也是血浆浓度最高的凝血因子，其水平升高可促进血小板聚集、导致血液黏稠度增大，增加DVT形成风险，且FIB在凝血酶作用下，可生成纤维蛋白单体，沉积于血管壁，且纤维蛋白单体构成了血栓骨架[11]。D-D是纤维蛋白特异性降解产物，可反映机体高凝状态及继发纤溶增高情况，其水平升高时，可提示机体存在纤维蛋白血栓形成、纤溶亢进[12]。本研究进一步分析，发现术前FIB、D-D预测DVT形成的ROC曲线下面积分别为0.795、0.840，提示围术期检测FIB、D-D对患者术后DVT形成有预测价值。李世飞等[13]研究显示，以老年髋部骨折术后1～5 d的FIB、D-D水平预测DVT形成的ROC曲线下面积分别为0.746、0.801，提示围术期FIB、D-D水平对DVT形成具有较高预测价值，与本研究类似。但既往也有研究认为，创伤、感染、肿瘤等多种因素均可导致血液高凝状态[14]，表现出FIB、D-D水平上升，两者对血栓形成预测的特异度较低。
　　 TEG可以动态监测全血样本在低切变率条件下凝血过程中黏弹性变化，反映血液自血小板聚集、血凝块强化、纤维蛋白交互连接、血块溶解全过程，进而评估血液是否高凝[15]。TEG中R值指血样开始检测到初始凝血块形成时间，反映凝血动力状态，其正常范围为5～10 min，其值减小，提示凝血因子活性高、凝血酶水平越高，血液呈高凝状态[16]。K值
　　指初始凝血块形成到其达到一定强度时间，其值主要受纤维蛋白原水平影响，正常范围在1～3 min，其值缩短，表明纤维蛋白原功能亢进，血液表现出高凝状态[17]。α角指纤维蛋白凝块形成速度，反映凝血速度，正常范围在53°～72°，其值越高，说明血凝块生成越快，血液为高凝状态[18]。MA值指血栓最大幅度，反映血小板质和量，其正常范围在50～70 mm，其水平上升，提示血小板数量增多或功能亢进，血液为高凝状态[19]。本研究结果显示，血栓组术前、术后1 d、术后7 d，R值、K值均呈下降趋势，α角、MA值均呈上升趋势，表现为R值、K值术后7 d<术后1 d<术前，α角、MA值术后7 d>术后1 d>术前，而对照组术前、术后1 d、 　　术后7 d，R值、K值呈先下降后上升趋势，α角、MA值呈先升高后降低趋势，且血栓组术前、术后1 d、术后7 d的R值、K值均显著低于对照组同时间点，α角、MA值均显著高于对照组同时间点（P<0.05），说明TEG参数变化与血栓形成与否相关。经Pearson相关性分析发现，R值、K值与PT均呈正相关，与FIB、D-D均呈负相关，而α角、MA值与PT均呈负相关，与FIB、D-D均呈正相关，与既往文献[20]报道类似。绘制ROC曲线发现，术前血栓弹力图参数R值、K值、α角、MA值预测DVT形成的ROC曲线下面积分别为0.726、0.580、0.722、0.589，说明围术期TEG参数对DVT形成均有一定预测价值，其中以R值、α角预测价值更高，此结果提示临床在早期开展TEG检查，通过R值、K值、α角、MA值等来分析患者凝血因子活性或血小板活性，可指导早期抗凝或抗血小板干预，从而降低IFF患者术后DVT形成风险。
　　 综上所述，本研究通过分析IFF患者不同时间点凝血功能指标、TEG参数变化以及两者的相关性，并探究术前凝血功能指标、TEG参数对IFF患者术后DVT形成预测价值，认为围术期对IFF患者进行凝血功能、TEG检测有助于预测术后DVT形成风险，并指导临床抗凝干预。对于后期研究，笔者认为可根据IFF早期凝血指标、TEG参数预测DVT形成ROC曲线中最佳截断值，结合影响IFF患者术后血栓形成危险因素，建立适用于该类患者的风险预测模型，并评估其临床应用价值，从而更好地指导IFF患者DVT早期评估及预防。
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　　（收稿日期：2020-02-04） （本文编辑：张爽）
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