沙库巴曲缬沙坦钠片与缬沙坦片治疗慢性心衰疗效的对比研究

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　　[摘要] 目的 比较沙库巴曲缬沙坦钠片与缬沙坦片治疗慢性心衰的疗效。 方法 选取我院2017年9月～2018年3月60例慢性心衰的患者，随机分成对照组（醛固酮拮抗剂、β受体阻滞剂、缬沙坦片金三角抗心衰治疗）和治疗组（醛固酮拮抗剂、β受体阻滞剂、沙库巴曲缬沙坦钠片抗心衰治疗），治疗6个月后对比EF值、左室舒张末期内径、住院频率、BNP数值、NYHA分级及6 min步行试验结果。 结果 治疗6个月后，两组都有良好疗效，治疗组比对照组疗效更好，提高了EF数值，缩小左室舒张末期内径，改善NYHA分级及6 min步行试验结果，降低BNP数值及患者住院率，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 治疗组（醛固酮拮抗剂、β受体阻滞剂、沙库巴曲缬沙坦钠片抗心衰治疗）疗效更佳，可较好地改善患者症状，提高EF数值，缩小左室舒张末期内径，改善NYHA分级及6 min步行试验结果，降低BNP数值及患者住院率。
　　[关键词] 沙库巴曲缬沙坦钠片;缬沙坦钠片;慢性心衰;EF数值
　　[中图分类号] R541.6          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）10-0041-04
　　[Abstract] Objective To compare the efficacy of sacubitril valsartan sodium tablets and valsartan tablets in the treatment of chronic heart failure. Methods 60 patients with chronic heart failure from September 2017 to March 2018 in our hospital were randomly divided into control group with anti-heart failure treatment of aldosterone antagonist， beta blocker， valsartan tablet and treatment group with anti-heart failure treatment of aldosterone antagonist， beta blocker， sirubatrafloxacin sodium tablets. The EF value， left ventricular end-diastolic diameter， hospitalization frequency， BNP value， NYHA grading and six-minute walk test results after 6 months of treatment were compared. Results After 6 months of treatment， both groups had good curative effect. And the effect of the treatment group was better than that of the control group. In the treatment group， EF value was increased， left ventricular end diastolic diameter was reduced， NYHA grade and six minute walking test results were improved， BNP value and hospitalization rate were decreased， and there was statistical significance between the two groups（P<0.05）. Conclusion The treatment group with anti-heart failure treatment of aldosterone antagonist， beta blocker， sirubatrafloxacin sodium tablets has better effect， which can improve the symptoms of patients， improve the EF value， and reduce the left ventricular end-diastolic internal diameter， improve NYHA classification and six-minute walk test results， and reduce BNP values and patient hospitalization rates.
　　[Key words] Sacubitril valsartan sodium tablets; Valsartan sodium tablets; Chronic heart failure; EF value
　　慢性心力衰竭[1]是指持續存在的心力衰竭状态，可以稳定、恶化或失代偿，是临床极为常见的危重症，常是所有不同病因器质性心脏病的主要并发症。传统上将心力衰竭视为一种单一和独立的疾病，一种常见的心血管病，新的认识强调心力衰竭为综合征，清晰解释和描述了心力衰竭的复杂性、病情多变和结局的难以预测性，强调伴发病的治疗和综合治疗、多科管理观念[2]，慢性心力衰竭的治疗[3]是综合性的治疗，包括生活方式和饮食的调整、药物治疗、植入性器械的治疗，而在所有慢性心力衰竭的患者中，药物治疗[4]在慢性心衰治疗中占据着重要的作用，如何优化患者的药物治疗，以达到最优效果，一直是心内科医生努力的方向之一，随着科学进步，很多新型的抗心衰药物不断被研究出来，不断扩展医生认识，从而大大提高慢性心力衰竭患者的生存率及生活质量，本研究分别采用醛固酮拮抗剂、β受体阻滞剂、缬沙坦片和醛固酮拮抗剂、β受体阻滞剂、沙库巴曲缬沙坦钠片来治疗慢性心衰，对比其疗效，探索新型药物在慢性心衰治疗中的疗效，现报道如下。 　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选取2017年9月～2018年3月本院收治的慢性心衰患者60例，年龄70～85岁，NYHA分级：Ⅱ～Ⅲ级，EF值：40%～45%，6 min步行试验：中度～重度，左室舒张末期内径：61～73 mm，住院频率：3～7次/年，BNP值：13 130～23 500 pg/mL，随机分成两组（根据患者入院时间交替纳入治疗组和对照组），每组30例。对照组中，男17例，女13例，平均年龄（77.3±7.3）岁，NYHA分级Ⅲ级25例，NYHA分级Ⅱ级5例，平均EF值（42.6±2.4）%，6 min步行试验中度24例、重度6例，平均左室舒张末期内径（66.7±5.7）mm，平均住院频率（4.9±1.9）次/年，平均BNP数值：（18 315±6185）pg/mL;治疗组中，男18例，女12例;平均年龄（76.8±6.8）岁，NYHA分级Ⅲ级26例，NYHA分级Ⅱ级4例，平均EF值（42.9±2.1）%，6 min步行试验中度25例、重度5例，平均左室舒张末期内径（66.1±5.9）mm，平均住院频率（5.1±1.9）次/年，平均BNP数值：（17 935±4805）pg/mL。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　1.2 方法
　　对照组给予螺内酯片20 mg、β受体阻滞剂剂量为患者的最大耐受剂量、缬沙坦片80 mg口服治疗，疗程6个月;治疗组给予螺内酯片20 mg 、β受体阻滞剂剂量为患者的最大耐受剂量、沙库巴曲缬沙坦钠片（规格为100 mg，成份：沙库巴曲49 mg/缬沙坦51 mg）50 mg口服治疗，疗程6个月。其中螺内酯片（浙江亚太药业股份有限公司，规格：20 mg，国药准字H3302 0111）;β受体阻滞剂（AstraZeneca AB，规格：47.5 mg，国药准字J20150045）;缬沙坦（北京诺华制药有限公司，规格：80 mg，国药准字H20040217）;沙库巴曲缬沙坦钠片（Novartis Pharma Stein AG，规格：100 mg，国药准字J20171054）。
　　1.3 观察指标
　　1.3.1 NYHA分级[5]  根据美国纽约心脏病协会分级。Ⅰ级：心脏病患者日常活动不受限制，一般活动不引起乏力、呼吸困难等心衰症状。Ⅱ级：心脏病患者体力活动轻度受限，休息时无症状，一般活动下可出现心衰症状。Ⅲ级：心脏病患者体力活动明显受限，低于平时一般活动即引起心衰症状。Ⅳ级：心脏病患者不能从事任何体力活动，休息状态下也存在心衰症状，活动后加重。
　　1.3.2 6 min步行试验[5]  简单易行、安全方便，通过评定慢性心衰患者的运动耐力评价心衰严重程度和疗效。要求患者在平直走廊里尽快行走，测定6 min的步行距离，根据US Carvedilol研究设定的标准，6 min步行距离<150 m为重度心衰;150～450 m和>450 m分别为中度和轻度心衰。
　　1.3.3 EF值、左室舒張末期内径、住院频率、BNP  两者均行心脏超声检查。住院频率记录患者年平均住院次数。BNP数值行血液化验。
　　1.4 统计学方法
　　所有数据均采用SPSS17.0统计学软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组内治疗前后采用配对样本t检验，组间比较采用两组独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组治疗前后EF值、左室舒张末期内径、住院频率和BNP数值比较
　　治疗组和对照组在治疗前EF值、左室舒张末期内径（LVD）、住院频率、BNP数值四个数值无统计学意义（P>0.05）;治疗组较对照组治疗后EF值平均值升高0.92%，治疗组较对照组治疗后左室舒张末期内径平均值下降0.63%，治疗组较对照组治疗后住院频率下降10.34%，治疗组较对照组治疗后BNP数值下降10.00%;治疗组较对照组治疗后在EF值、左室舒张末期内径、住院频率、BNP数值四个数值改善0.63%～10.34%，数值比较具有统计学意义（P<0.05）。见表1。
　　2.2 两组治疗前后的NYHA分级及6 min步行试验结果比较
　　治疗组和对照组治疗前两组分级病例数无统计学意义（P>0.05）;对照组治疗后较治疗前NYHA分级改善率为50.0%，治疗组治疗后较治疗前NYHA分级改善率为70.0%，治疗组较对照组治疗后在NYHA分级改善率提高20.0%，对照组治疗后较治疗前6 min步行试验改善率为60.0%，治疗组治疗后较治疗前6 min步行试验改善率为77.3%，治疗组较对照组治疗后在6 min步行试验改善率提高17.3%;治疗组较对照组治疗后在NYHA分级、6 min步行试验改善方面提高17.3%～20.0%，数值比较有统计学意义（P<0.05），说明治疗组疗效优于对照组。见表2、3。
　　3 讨论
　　慢性心力衰竭是多种心脏疾病导致心脏功能失代偿的一种综合征，心肌收缩力下降使心排出量不能满足机体正常代谢的需要。一旦发生心力衰竭，大部分患者就将进入一个恶性循环的过程。因此，慢性心力衰竭是一种严重危害人类健康的疾病，是老年患者死亡的主要原因之一。根据美国的统计资料显示，美国大约有490万心衰患者，并且每年有40～70万的新患者，人群中心衰的患病率约1.5%～2.0%，而65岁以上人群可达6%～10%。过去40年中，由于心衰导致的死亡增加了6倍，心衰是心血管病中发病率显著增加的唯一病症，心衰已成为21世纪的重要公共卫生问题。
　　在慢性心力衰竭的治疗中，曾经指南提出了经典的金三角治疗[6]（醛固酮拮抗剂、β受体阻滞剂、ACEI或ARB），在长期的临床实践中，负荷剂量的金三角治疗在缓解患者的症状、降低住院率及死亡率方面取得了不错的疗效，但慢性心力衰竭仍然是高死亡率、低控制率的慢性疾病[7]。 　　众所周知，心衰治疗策略几经变迁，当前仍处于神经内分泌阶段，RAAS和交感神经的过度激活促进心衰的发生发展，利钠肽系统在心衰中发挥着有益作用[8]，但在现有标准药物治疗下，死亡率仍居高不降，沙库巴曲/缬沙坦同时抑制脑啡肽酶和AT1受体，具有独特的双重作用，抑制RAAS系统并调节利钠肽系统，改善心室重构，其疗效优于单独抑制肾素-血管紧张素系统[9]。
　　医学界仍不断探寻治疗慢性心力衰竭的新药物及新方法，2016 ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南[10]提出使用新型化合物沙库巴曲/缬沙坦第一个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的适应证;Von Lueder TG等[11]研究表明沙库巴曲/缬沙坦联合其他心力衰竭治疗药物能显著降低心血管死亡或心衰住院风险的 20%。
　　实验研究发现心房心肌提取物有利钠作用，提示心脏有内分泌功能，而时至今日已经知道这种作用是由多肽激素—心房利钠肽（ANP）和脑钠肽（BNP）介导[12]。而利钠肽[13]的主要作用为：扩张血管，尿钠排泄和利尿，抑制肾素的分泌和醛固酮的产生，减少心血管重构、细胞凋亡、心室肥厚和纤维化，增强心肌舒张。利钠肽系统和RAS系统是心衰的反调节机制，因此利钠肽系统在心衰发生发展中发挥有益作用成为潜在的治疗靶点[14]。在人体内，利钠肽可被脑啡肽酶水解成非活性物质，因此脑啡肽酶抑制剂理论上可以用于心衰的治疗，但脑啡肽酶抑制剂单药对心衰治疗无效[因其可增加ADM和缓激肽的浓度，并且增加循环中两种升压物质（血管紧张素Ⅱ和内皮素Ⅰ）的浓度，以上2种作用相互抵消][15]。为了达到治疗心衰的效果，抑制脑啡肽酶的同时必须避免Ang Ⅱ水平的升高。脑啡肽酶通过多种途径代谢Ang Ⅰ和Ang Ⅱ，仅抑制脑啡肽酶会引起Ang Ⅱ水平的升高，从而抵消脑啡肽酶抑制的潜在获益。沙库巴曲缬沙坦钠片是以下两种成分以1：1摩尔比例结合而成的盐复合物[16]：沙库巴曲-一种前体药物，进入体内后代谢成活性脑腓肽酶抑制剂LBQ657，缬沙坦-AT1R阻断剂，并非是两种药物的物理性混合;沙库巴曲缬沙坦钠片通过代谢产物LBQ657抑制脑啡肽酶，同时通过缬沙坦阻断AT1受体。
　　心衰是神经内分泌失衡[17]的一种状态，但即使抑制RAS和交感神经，心衰患者死亡率仍居高不下;利钠肽系统[18]（NPs）在心衰发生发展中发挥有益作用;沙库巴曲缬沙坦钠片是血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）[19-20]，在阻断RAAS不利作用的同时，增强利钠肽系统的有益作用，且没有重要的安全性问题，因此成为抗心衰药物的重要组成部分。
　　本研究发现，治疗组较对照组治疗后在EF值、左室舒张末期内径、住院频率、BNP数值四个数值改善0.63%～10.34%，在NYHA分级、6 min步行试验改善方面提高17.3%～20.0%，治疗组疗效优于对照组，无明显不良反应，为临床慢性心力衰竭的治疗提供了新的思路和方法。
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　　（收稿日期：2019-06-12）
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