临床药师参与1例帕博利珠单抗致免疫性肠炎的病例分析

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　　摘 要 1例28岁女性宫颈癌术后患者行帕博利珠单抗治疗7 d后出现无诱因腹泻、发热，红细胞沉降率、降钙素源、C反应蛋白、白细胞和中性粒细胞数及肿瘤标志物相关指标均明显升高。进行抗感染治疗未见明显好转，多次粪便培养未见致病菌，考虑免疫相关性肠炎。加用激素治疗后病情明显好转，排便次数明显减少。
　　关键词 腹泻 免疫治疗 免疫性肠炎 激素
　　中图分类号：R979.19 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）11-0086-03
　　Clinical pharmacists participate in the analysis of a case of immune enteritis caused by pabolizumab*
　　WU Wei**， LI Xiaoyu， LYU Qianzhou
　　（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）
　　ABSTRACT Uninduced diarrhea and fever and meanwhile the increase of such indicators as erythrocyte sedimentation rate （ESR）， procalcitonin （PCT）， C-reactive protein （CRP）， counting of white blood cell （WBC） and neutrophil and tumor markers occurred in a 28-year-old female patient with cervical cancer treated with parbolizumab for 7 days after surgery. No significant improvement was found in the anti-infection treatment， and no pathogenic bacteria were found in fecal culture for many times. Therefore， it was considered as immune-related enteritis. Her condition was significantly improved and the frequency of defecation was obviously decreased after hormone treatment was added.
　　KEy WORDS diarrhea； immunotherapy； immune enteritis； hormone
　　在肿瘤的治疗中随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICIs）从临床研究走向临床实践，在关注免疫治疗疗效的同时，临床也开始更加地关注免疫治疗相关不良反应。免疫检查点抑制剂在增强免疫系统引起T细胞攻击肿瘤细胞的同时也会导致T细胞攻击体内正常的细胞，引起一系列模仿自身免疫性疾病的炎症性疾病，其中有些可能是严重的，这些情况被称为免疫相关性不良事件（immune-related adverse events， irAEs）。本文介紹1例临床药师参与的帕博利珠单抗致免疫性肠炎的诊疗经过，旨在为临床治疗提供思路。
　　1 病例摘要
　　患者，女，28岁，体质量50 kg，身高162 cm，因宫颈癌术后行帕博利珠单抗100 mg（2 mg/kg）治疗7 d后出现无诱因腹泻，于2018年11月5日收入我院。
　　2018年1月8日该患者于外院行“腹腔镜下宫颈癌根治术+广泛全子宫切除+左侧卵巢切除术+双侧输卵管切除术+盆腔、腹主动脉旁淋巴清扫术”，术后分期T1b2N1M0，ⅢB期。于外院行脂质体紫杉醇+顺铂化疗方案2周期，后行放疗25次，至2018年5月16日。放疗结束后患者肌酐升高，2018年6月29日于外院复查PET-CT示宫颈癌术后放疗后，双侧髂内血管、左侧髂总血管旁及腹主动脉右旁淋巴结转移，累及左侧输尿管至输尿管上段及左肾积水。2018年7月3日于外院行双侧输尿管支架植入术，术后肌酐恢复正常，但因手术损伤出现重度贫血。2018年10月8日至2018年10月14日于外院共输注红细胞 7 U，为进一步治疗，于2018年10月15日转入我院。2018年10月18日行第1次帕博利珠单抗（商品名：可瑞达，Merck Sharp & Dohme Corp生产）100 mg（2 mg/kg）免疫治疗，每21 d为1个周期，未联用其他药物，治疗后患者出现下腹部及后腰疼痛难忍，不能耐受，给予盐酸吗啡注射液10 mg，皮下注射，疼痛缓解，无其他不适。2018年10月21日患者仍有疼痛，将止痛方案调整为芬太尼透皮贴剂（商品名：多瑞吉，JANSSEN-CILAG NV生产）8 mg外贴。2018年10月22日根据前一日疼痛治疗情况，将止痛方案调整为盐酸羟考酮缓释片40 mg，每12 h给药1次。患者病情稳定，于2018年10月22日出院。出院2 d后，出现呕吐，5 d后出现无诱因腹泻，水样便，黄色，每日7～8次，无里急后重，无黏液脓血，伴发热体温最高达39 ℃，畏寒，无寒战，患者自述就诊于外院进行抗感染治疗，病情无好转，于2018年11月2日在我院急诊就诊，行注射用美罗培南（倍能，深圳海滨制药）联合盐酸莫西沙星片（商品名：拜复乐，拜耳医药保健有限公司生产）抗感染治疗3 d后，症状稍改善，转入我院肿瘤科。患者否认高血压、心脏病、糖尿病、肝炎、结核等病史，否认青霉素、磺胺类药物过敏史，无抽烟、喝酒不良嗜好。 　　2 治疗经过
　　入院查体：体温36.4 ℃，脉搏102次/min，呼吸20次/min，血压110/70 mmHg。实验室检查：CA125 372 U/ml，CA72-4 45.9 U/ml，白细胞计数（white blood cell count， WBC） 17.02×109/L，中性粒细胞数15.2×109/L，钠137 mmol/L，钾137 mmol/L，氯97 mmol/L，红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate， ESR）63 mm/h，降钙素原（procalcitonin， PCT） 0.93 ng/ml，C反应蛋白（C-reaction protein， CRP）137.9 mg/L，细菌报告粪涂片见少量真菌，粪细菌培养无致病菌生长。腹盆腔CT检查：左半横结肠及降直肠壁增厚，水肿。
　　临床初步怀疑感染性腹泻，予以抗炎治疗，肠外营养支持，止痛治疗，不排除免疫相关性腹泻。给予盐酸莫西沙星片0.4 g，1次/d，口服甲硝唑片（上海信谊药业有限公司生产）0.4 g，3次/d。治疗4 d后未见疗效停用甲硝唑片，更换注射用盐酸万古霉素（商品名：来可信，浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产）50万U，1次/d，治疗由于长期服用广谱抗生素所致难辨梭状杆菌引起的伪膜性肠炎或葡萄球菌性肠炎。11月8日复查WBC 15.95×109/L，中性粒细胞数14.0×109/L，PCT 1.80 ng/ml，CRP 122.5 mg/L，同时反复多次粪便培养未见致病菌，且肿瘤标志物较前升高，临床药师认为该患者需要怀疑免疫相关性腹泻，建议临床考虑糖皮质激素治疗。11月9日加用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（商品名：甲强龙，辉瑞制药生产）40 mg，静脉注射，每间隔12 h使用1次。患者使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠5 d后腹泻次数逐渐减少（2～3次/d），体温稳定，期间11月13日停用甲硝唑片及注射用盐酸万古霉素，11月14日予以调整注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，剂量40 mg，静脉注射，1次/d，同时复查胸部、腹部、盆腔CT病情未较前片进展，临床药师综合患者情况考虑患者免疫相关性腹泻可能性较大，建议临床考虑停用抗生素。11月16日停用盐酸莫西沙星片。11月17日起停用静脉激素，改为口服醋酸泼尼松片（上海信谊制药）30 mg，1次/d。11月21日醋酸泼尼松片剂量调整为25 mg，1次/d。患者11月23日行高能聚焦超声刀治疗，治疗后再次出现腹泻，共7～8次，无发热、恶心、呕吐等不适，给予蒙脱石散（商品名：必奇，海南先声药业有限公司生产）和盐酸洛哌丁胺胶囊（商品名：易蒙停，西安杨森制药有限公司生产）口服止泻，口服酪酸梭菌活菌片（商品名：米雅，日本米雅利桑制药株式会社生产）调节肠道菌群。临床药师与医生沟通后认为患者再次出现腹泻与免疫性肠炎有关，但不能排除感染，11月24日予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，静脉注射，1次/d；口服甲硝唑0.4 g，3次/d；注射用盐酸万古霉素50万U，1次/d。11月26日在针对腹膜后淋巴结行高能聚焦超声刀治疗。11月28日加用注射用美罗培南1.0 g，每间隔12 h使用1次。12月5日，腹泻较前好转，停用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，调整为口服醋酸泼尼松片50 mg，1次/d。12月6日患者病情平稳，予以出院，嘱其继续口服醋酸泼尼松片50 mg，1次/d，每周减少5 mg，减至15 mg/d维持1周后可停药。
　　3 分析与讨论
　　本例宫颈癌术后患者行帕博利珠单抗治疗7 d后出现无诱因腹泻，发热，ESR、PCT、CRP、WBC、中性粒细胞数及肿瘤标志物相关指标均明显升高，抗感染治疗后疗效欠佳，且多次粪便培养未见致病菌，11月9日加用激素治疗后明显好转，考虑免疫性肠炎。11月23日行高能聚焦超声刀治疗后再次出现腹泻，抗菌药物和激素联合治疗后好转，考虑免疫性相关肠炎控制不佳。
　　帕博利珠单抗是一种重组人源抗PD -1受体单克隆抗体，可阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-L1通路介导的免疫应答抑制，包括抗肿瘤免疫应答。目前，帕博利珠单抗在国内被批准用于经一线治疗失败的不可切除或转移性的黑色素瘤的治疗，对其他实体瘤的治疗仍在临床研究中[1]。在宫颈癌的免疫治疗中，其理论基础主要是与肿瘤发生过程中病毒导致抗原的产生有关。大多数宫颈癌与人类乳突病毒（human papillomavirus， HPV）亚型有关，高危型HPV-16和HPV-18是宫颈癌发展中最常见的两种类型[2]。抗原提呈细胞（antigen presenting cell， APC）呈现的病毒抗原激活初始T细胞增殖分化为效应T细胞，从而启动HPV特异性免疫应答，识别和清除病毒感染细胞。研究表明，PD-1/ PD-L1在病毒诱导的癌症中呈现出高表达，在高风险HPV相关的宫颈上皮内瘤样病变中表达也是升高的[3-5]。
　　帕博利珠单抗对宫颈癌的疗效也通过临床研究得到了证实。KEYNOTE-028临床研究评估了帕博利珠单抗在24例PD-1阳性晚期实体肿瘤队列中的安全性和有效性。患者接受帕博利珠单抗10 mg/kg，每2周静脉滴注30 min，治疗持续了24个月。研究结果表明，帕博利珠单抗在PD-L1阳性的晚期宫颈癌中具有良好的抗肿瘤活性。其中部分缓解（partial response， PR）的有4名患者，疾病稳定（stable disease， SD）的有3名患者，中位OS（overall survival， OS）为11个月，6个月OS率为67%[6]。
　　在帕博利珠单抗的Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期研究的2 117名患者中，腹泻发生率相对较低（13%），而免疫介导的结肠炎发生率为1.7%，1.1%患者出现严重（3、4级）免疫介导的结肠炎，0.7%患者不得不停止治疗[7-9]。在KEYNOTE-028宫颈癌研究中对其不良反应进行统计，共18名患者出现药物治疗相关不良反应，皮疹（n=5，21%）和发热（n=4，17%）发生率大于10%。其中6例患者出现免疫介导的不良反应，其中免疫性结肠炎仅有1例，为3级，未观察到4级治疗相关不良反应，未发生治疗相关死亡[6]。在帕博利珠单抗另外一项宫颈癌的临床研究（KEYNOTE-158 E队列）中，8%的患者因不良反应而停用帕博利珠单抗，39%接受帕博利珠單抗治疗的患者发生严重不良反应，一般不良反应主要为疲劳、疼痛、发热、水肿，分别为43%、22%、19%、15%；胃肠道不良反应主要包括腹泻、腹痛、恶心、呕吐、便秘，分别为23%、22%、19%、19%、14%，其中腹泻、腹痛、呕吐分别出现2%、3.1%和1%的3～4级不良反应[10]。 　　4 結语
　　随着免疫治疗的研究应用，不良反应的案例报道也逐渐增多，但对于宫颈癌的免疫治疗中肠炎相关不良反应未见报道。本案例提示，对宫颈癌的帕博利珠单抗治疗中出现腹泻，除排除感染性腹泻外，应考虑免疫相关性肠炎，积极进行治疗，同时避免抗生素的过度使用，但目前对于免疫相关性肠炎的治疗主要为激素治疗，治疗剂量及疗程还需积极探索。
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