枸橼酸咖啡因注射液与3种注射液的配伍稳定性研究

来源:用户上传      作者:李鹏 蒋宇丹

　　摘 要 目的：考察枸橼酸咖啡因注射液与3种常用注射液的配伍稳定性。方法：将枸橼酸咖啡因注射液分别与5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液和10%葡萄糖酸钙注射液进行配伍，放置于室温，分别在0 min、10 min、30 min、24 h考察性状、pH、渗透压、不溶性微粒，采用高效液相色谱法测定有关物质、咖啡因含量和5%葡萄糖注射液配伍中5-羟甲基糠醛的含量。结果：在上述条件下，性状、pH、渗透压、不溶性微粒、有关物质和含量均无明显变化，与5%葡萄糖注射液配伍中5-羟甲基糠醛无明显变化。结论：枸橼酸咖啡因注射液与5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液和10%葡萄糖酸钙注射液配伍后的溶液在24 h内安全稳定。
　　关键词 枸橼酸咖啡因注射液 配伍稳定性 咖啡因 5-羟甲基糠醛 高效液相色谱法
　　中图分类号：R971.7； R942 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）15-0090-04
　　Study on compatible stability of caffeine citrate injection with 3 kinds of injections
　　LI Peng*， JIANG Yudan**
　　（Department of R&D， Shanghai Harvest Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201206， China）
　　ABSTRACT Objective： To investigate the compatibility stability of caffeine citrate injection with three commonly used injections. Methods： The caffeine citrate injection was mixed with 5% glucose injection， 0.9% sodium chloride injection or 10% calcium gluconate injection， respectively and the mixtures were kept at room temperature. Their properties， pH value， osmolality， and insoluble particles were investigated at 0 min， 10 min， 30 min， and 24 h after mixture， respectively and the contents of the related substances， caffeine and 5-hydroxymethylfurfural in 5% glucose injection were determined by high performance liquid chromatography. Results： Under the above-mentioned conditions， the properties， pH value， osmotic pressure， insoluble particles， related substances and the other contents showed no significant change. Conclusion： The caffeine citrate injection being compatible with 5% glucose injection， 0.9% sodium chloride injection or 10% calcium gluconate injection is stable and safe within 24 hours.
　　KEY WORDS caffeine citrate injection； compatible stability； caffeine； 5-hydroxymethylfurfural； HPLC
　　咖啡因是中枢神经系统兴奋药，通过刺激呼吸中枢、阻断腺苷受体和改善呼吸肌功能等发挥作用。其具有肺保护作用，可以减低早产儿呼吸暂停的发生危险，提高撤机成功率，同时具有脑保护作用[1]，故枸橼酸咖啡因注射液是新生儿科非常常用的一种药物，主要可以用于治疗早产新生儿的原发性呼吸暂停。参照药用说明书，枸橼酸咖啡因注射液除静脉注射外，可与5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液和10%葡萄糖酸钙注射液配伍后静脉滴注。枸橼酸咖啡因注射液临床疗效较好，并发症少，安全性高[2]，有与5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液配伍的报道[3-4]，但无配伍稳定性的相关研究。本研究将枸橼酸咖啡因注射液分别与5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液和10%葡萄糖酸钙注射液进行配伍，放置于室温，分别在0 min、10 min、30 min、24 h考察性状、pH、渗透压、不溶性微粒，采用高效液相色谱法测定有关物质、咖啡因含量和5%葡萄糖注射液配伍中5-羟甲基糠醛的含量，以期为临床合理用药提供参考。
　　1 仪器与试药
　　Agilent 1260液相色谱仪，VWD检测器、自动进样器（美国安捷伦科技有限公司）；Sartorius CPA225D电子天平（德国赛多利斯科学仪器有限公司）；SEVEN EASY pH计〔梅特勒-托利多国际贸易（上海）有限公司〕；SMC 30D渗透压仪、GWF-8JD不溶性微粒测定仪（均天津天河分析仪器有限公司）。
　　咖啡因对照品（中国食品药品检定研究所，批号：171215-201512），茶碱对照品（中国食品药品检定研究所，批号：100121-201104），可可碱对照品（中国食品药品检定研究所，批号：101110-201202），副黄嘌呤对照品（Toronto Research Chemicals INC，批号：2-AAH-100-1），5-羟甲基糠醛对照品（中国食品药品检定研究所，批号：11626-201610）。枸橼酸咖啡因注射液（上海禾丰制药有限公司，规格：1 ml∶20 mg，批号：Y161201、Y161202、Y161203），5%葡萄糖注射液（石家庄鹏海制药有限公司，批号：1601272203），0.9%氯化钠注射液（石家庄鹏海制药有限公司，批号：1601282201），10%葡萄糖酸钙注射液（成都倍特药业有限公司，批号：170316）。四氢呋喃、乙腈、甲醇为色谱纯，水为超纯水，其他试剂均为分析纯。 　　2 方法与结果
　　2.1 色谱条件
　　2.1.1 有关物质与咖啡因含量
　　Welch Ulrimate XB- C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；以0.01 mol/L醋酸钠-乙腈-四氢呋喃（191∶5∶4）（冰醋酸调节pH至4.5±0.1）为流动相；检测波长为275 nm；进样量10 μl。
　　2.1.2 5-羟甲基糠醛的测定
　　Welch Ulrimate XB- C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；以甲醇-水（10∶90）为流动相；检测波长为284 nm；进样量20 μl。
　　2.2 溶液的配制
　　2.2.1 对照品溶液
　　精密称取茶碱适量，制成每1 ml中含茶碱0.02 mg的溶液，作为茶碱贮备液。精密称取咖啡因对照品适量并精密量取茶碱贮备液适量，制成含0.2 mg/ml的咖啡因和0.004 mg/ml的茶碱的溶液，作为咖啡因含量测定用对照品溶液。
　　精密称取5-羟基糠醛对照品10 mg，置100 ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取1 ml，置50 ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为5-羟基糠醛测定用对照品溶液。
　　2.2.2 配伍溶液
　　取枸橼酸咖啡因注射液与3种注射液分别按1∶1混合。
　　2.2.3 供试品溶液
　　取“2.2.2”制备的溶液适量，分别用水稀释制成每1 ml中约含0.4 mg枸橼酸咖啡因的溶液，作为咖啡因含量测定用供试品溶液。此外，取“2.2.2”制备的溶液适量，分别用水稀释制成每1 ml中约含0.8 mg枸橼酸咖啡因的溶液，作为有关物质测定用供试品溶液。
　　2.3 配伍稳定性方法与结果
　　2.3.1 性状
　　取“2.2.2”制备的溶液，在室温条件下，分别于0 min、10 min、30 min、24 h观察配伍液的外观变化。结果显示，24 h内各配伍液均无显著变化（表1）。
　　2.3.2 pH
　　取“2.2.2”制备的溶液，在室温条件下，分别于0 min、10 min、30 min、24 h测定配伍液的pH。结果显示，24 h内各配伍液的pH均无显著变化（表2）。
　　2.3.3 不溶性微粒
　　取“2.2.2”制备的溶液，在室温条件下，分别于0 min、10 min、30 min、24 h采用光阻法测定配伍液的不溶性微粒，各配伍溶液中含25 μm及以上的微粒均小于25粒，含10 μm以上的微粒均小于150粒，符合2015年版《中国药典》的规定[5]。
　　2.3.4 渗透压
　　取“2.2.2”制备的溶液，在室温条件下，分别于0 min、10 min、30 min、24 h使用渗透压仪测定配伍液的摩尔浓度渗透压。结果显示，24 h内各配伍液的渗透压均无显著变化（表3）。
　　2.3.5 有关物质
　　精密量取“2.2.1”制备的对照品溶液和“2.2.3”制备的供试品溶液各10 μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。结果显示，24 h内各配伍液均未检出有关物质。
　　2.3.6 咖啡因含量
　　精密量取“2.2.1”制备的对照品溶液和“2.2.3”制备的供试品溶液各10 μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算咖啡因含量。结果显示，24 h内各配伍液中咖啡因含量无显著变化（表4）。
　　2.3.7 5-羟基糠醛的测定
　　精密量取“2.2.1”制备的对照品溶液和“2.2.2”制备的与5%葡萄糖注射液的配伍溶液各20 μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算5-羟基糠醛的含量。结果显示，24 h内5-羟基糠醛含量无變化（表5）。
　　3 讨论
　　3.1 有关物质和含量方法学验证
　　有关物质检查和咖啡因含量测定参照USP中枸橼酸咖啡因注射液项下的色谱条件，对方法进行了方法学验证，专属性、线性、精密度、准确度等均符合规定，方法可用于配伍试验。
　　3.2 5-羟甲基糠醛方法学验证
　　5-羟甲基糠醛的测定采用高效液相色谱法[6]，对方法进行了方法学验证，专属性、线性、精密度、准确度等均符合规定，方法准确、可靠。
　　3.3 5-羟甲基糠醛的研究目的
　　5-羟甲基糠醛是葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物[7]，故5-羟甲基糠醛会在葡萄糖在放置过程中产生，5-羟甲基糠醛可发生聚合反应而由聚合物可导致制剂变色，且颜色的深浅与5-羟甲基糠醛产生的量成正比，并且5-羟甲基糠醛过量对人体有一定损害[6，8]。因此，在与葡萄糖注射液配伍溶液中增加测定5-羟甲基糠醛，以评价配伍溶液的临床安全性。
　　3.4 配伍稳定性考察的必要性
　　注射剂中的不溶性微粒在1～50 μm、肉眼不可见，但因其可随血液流动且不能被代谢而可能对人体造成难以发现和潜在的严重危害。因注射剂的配伍不合理，会产生大量的不溶性微粒，从而引起静脉炎、肺水肿、血管肉芽肿、血栓、过敏反应、类热原反应等，严重危害人体健康[9-10]。故在本研究中，对配伍溶液进行了不溶性微粒考察。 　　4 结语
　　注射液的配伍稳定性是临床应用中极为重要的一个环节，决定着患者的用药安全。本研究通过对枸橼酸咖啡因注射液分别与5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液和10%葡萄糖酸钙注射液进行配制成的溶液进行配伍稳定研究，结果配伍溶液在24 h内稳定，为枸橼酸咖啡因注射液的临床用药安全提供了依据。但实际临床中还应随时观察患者情况，减少不良反应的发生。
　　参考文献
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