中西医结合治疗糖尿病肾病合并颈动脉粥样硬化57例临床观察

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　　【摘 要】 目的：观察百令胶囊联合阿托伐他汀对糖尿病肾病（DN）合并颈动脉粥样硬化（CAS）患者粥样斑块稳定性及炎症因子的影响。方法：选取DN合并CAS患者共112例，按照随机数表法分为对照组（n=55）与观察组（n=57），在常规治疗的基础上，对照组加用阿托伐他汀治疗，观察组加用百令胶囊联合阿托伐他汀。比较两组治疗前、治疗后6个月颈动脉内膜中层厚度（IMT）、冠状动脉钙化积分（CS）、血脂相关指标、肾功能生化指标、炎症因子水平及不良反应发生率。结果：治疗后，两组IMT、粥样硬化斑块面积及CS较治疗前均有所改善（P<0.05）;观察组IMT、粥样硬化斑块面积及CS明显低于对照组（P<0.05）。TC、TG、LDL-C、SCr、UAER明显低于对照组（P<0.05）;治疗后，两组hs-CRP、IL-6、TNF-α较治疗前均明显降低（P<0.05）;观察组hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明显低于对照组（P<0.05）;两组不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。结论：百令胶囊联合阿托伐他汀对DN合并CAS患者的粥样斑块具有稳定作用，能有效改善血脂水平與肾功能，明显降低炎症因子水平，且未增加不良反应。
　　【关键词】 百令胶囊;阿托伐他汀;糖尿病肾病
　　【中图分类号】R543.4 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2020）6-0084-04
　　流行病学资料显示，我国18岁以上糖尿病患病率为9.7%，若以糖化血红蛋白>6.5%作为诊断标准，糖尿病患病率则为11.6%[1]。2型糖尿病又称为成人发病型糖尿病，是体内胰岛素相对缺乏引起的代谢紊乱综合征，糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）[2]是2型糖尿病引起的危害性最大的并发症，在DN患者中动脉粥样硬化的患病率较高，由于动脉粥样硬化为病变性质的心、脑血管疾病已成为DN患者死亡的主要原因，并且动脉粥样斑块的状态与脑梗死的严重程度、预后效果密切相关。研究表明[3]，约有60%的心脑血管疾病患者合并有颈动脉粥样硬化（Carotid atherosclerosis，CAS）。阿托伐他汀作为降脂药对动脉粥样硬化有较好的治疗效果，而近些年发现百令胶囊具有较好的肾脏保护功能，故本研究主要观察阿托伐他汀联合百令胶囊治疗DN合并CAS患者的效果，现报道如下。
　　1 材料与方法
　　1.1 一般资料 选取2016年1月至2018年1月我院内科门诊治疗的DN合并CAS患者共112例。所有患者按照随机数表法分为对照组与观察组，对照组55例，男32例，女23例，年龄42～72周岁，平均年龄（58.53±10.22）周岁，DN病程2.0～5.2年，平均病程（3.42±1.02）年，合并高血压42例。观察组57例，男33例，女24例，年龄40～74周岁，平均年龄（59.60±10.28）周岁，DN病程1.9～5.1年，平均病程（3.56±1.13）年，合并高血压38例。两组性别、年龄、病程等差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　1.2 纳入、排除标准 纳入标准：①所有患者满足WHO关于糖尿病的相关诊断标准[4]，同时符合糖尿病肾病诊断标准[5]：尿白蛋白排泄率（Urinary albumin excretion rate，UAER）20～200μg/min;②满足糖尿病肾病诊断标准的同时，患者接受颈动脉彩超检查诊断为颈动脉粥样硬化。排除标准：①治疗依从性差，随访时间短于3个月;②严重营养不良、合并恶性肿瘤、重要脏器如心、肝、脑等功能不全的患者;③合并急慢性肾小球肾炎、肾盂肾炎、尿路感染等炎症;④合并周围结缔组织病与自身免疫性疾病的患者;⑤对治疗药物有禁忌症的患者;⑥不愿签署研究知情同意书的患者。
　　1.3 治疗方法 两组均接受常规治疗，具体包括：皮下注射胰岛素（诺和灵30R，国药准字J20100040，3mL∶300国际单位（笔芯），诺和诺德（中国）制药有限公司，1次/d）或口服降糖药（格华止，0.5g，中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370），口服拜阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20080078，50mg×75s）进行抗血小板治疗，静脉滴注前列地尔注射液（西安力邦制药有限公司，国药准字H20103100，2mL：10μg×5支/盒），对合并有高血压的患者口服依那普利（扬子江药业集团江苏制药股份有限公司，国药准字H32026568，5mg×16s）降血压。对照组在常规治疗基础上给予阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408，20mg×7s），20mg/次，口服，1次/d，治疗周期为16周。观察组在常规治疗基础上给予阿托伐他汀片联合百令胶囊（杭州中美华东制药有限公司，国药准字Z10910036，0.5g×42s），1g/次，口服，3次/d。阿托伐他汀钙片20mg/次，口服，1次/d，治疗周期为16周。
　　1.4 观察指标
　　1.4.1 两组治疗前、治疗后3个月颈动脉内膜中层厚度（Carotid intima-media thickness，IMT）、粥样硬化斑块面积、冠状动脉钙化积分（coronary artery calcium score ，CS） 颈动脉内膜中层厚度（IMT）、粥样斑块面积采用彩色多普勒超声诊断仪（ACUSON 128XP/10，探测频率为8～12hz）诊断，IMT在1.0～1.2mm之间为内膜增厚，1.2～1.4mm之间为斑块形成。冠状动脉钙化积分（CS）采用64排螺旋CT扫描仪，扫描方式为自主动脉根部至心尖，依据心电图R波触发单层序列扫描，钙化积分（CS）=钙化面积×CT峰值系数。 　　1.4.2 血脂相关指标与肾功能生化指标 包括TC（total cholesterol）、TG（triglyceride）、LDL-C（LDL cholesterol）、HDL-C（HDL cholesterol）。取清晨空腹静脉血5mL，使用全自动血生化分析仪检測。BUN（Blood urea nitrogen）、SCr（serum creatinine concentration）采用试剂盒（南京建成生物科技有限公司），使用免疫比浊法测量。尿白蛋白排泄率（UAER）取清晨中段尿，使用免疫比浊法测量尿中白蛋白含量根据尿白蛋白的浓度、尿量及留取尿样的时间（分钟）计算。
　　1.4.3 炎症因子水平及不良反应发生率 炎症因子包括hs-CRP（Hypersensitive C-reactive protein）、IL-6（Interleukin-6）、TNF-α（Tumor cytokines-α），使用全自动生化分析仪进行酶联免疫法测定。不良反应包括肌痛、转氨酶升高、头疼、恶心呕吐、咽部不适。
　　1.5 统计学方法 使用过SPSS23.0软件进行数据分析，计量资料采用均数加减标准差表示，符合正态分布的独立t检验;计数资料采用采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组IMT、粥样硬化斑块面积及CS比较 治疗前，两组IMT、粥样硬化斑块面积、CS差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组IMT、粥样硬化斑块面积及CS较治疗前均有所改善（P<0.05），观察组IMT、粥样硬化斑块面积及CS明显低于对照组（P<0.05）。见表1。
　　2.2 两组血脂、肾功能指标比较 治疗前，两组TC、TG、LDL-C、HDL-C、BUN、SCr、UAER差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组TC、TG、LDL-C、SCr、UAER明显低于对照组（P<0.05），其他指标差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
　　2.3 两组炎症因子水平比较 治疗前，两组hs-CRP、IL-6、TNF-α差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组hs-CRP、IL-6、TNF-α较治疗前均明显降低（P<0.05），观察组明显低于对照组（P<0.05）。见表3。
　　2.4 两组不良反应发生率比较 治疗过程中两组均未发现肌痛、转氨酶升高的患者。对照组出现头痛2例，恶心呕吐2例，发热1例，不良反应发生率为9.1%。观察组出现头痛3例，恶心呕吐1例，咽部不适1例，不良反应发生率为8.8%，两组不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。
　　3 讨论
　　DM患者长期处于高血糖，使肾小球内维持高灌注、高滤过状态，导致基底膜增厚、肾小球硬化等多种变化引起肾血流异常，引起DN[6]。研究表明[7]，DM患者发生心脑血管意外事件的危险性较正常人高2～6倍，而由于心脑血管不良事件为占DM死亡原因的一半以上。颈动脉作为动脉粥样硬化易累及部位，其临床表现较为隐匿，早期症状、体征不明显，但在颈动脉超声下可见“双线样”回声[8]，是血管内膜与中膜、外膜交界面之间的距离，即颈动脉内膜中层厚度（CIMT）。研究表明[9]，CIMT与冠心病的发展有着相关联系，CIMT每增加0.1mm，发生心肌梗死的危险性增加1.15倍。因此，尽早对DM患者颈动脉粥样硬化斑块进行稳定，对颈动脉粥样斑块厚度进行干预，对预防DM患者发生心脑血管不良事件有重要意义。
　　阿托伐他汀通过选择性抑制HMG-CoA还原酶起到降脂作用，此外还具有稳定的抗炎、抗氧化、抗血小板聚集、抑制血管平滑肌迁移的作用[10]。百令胶囊作为冬虫夏草经过低温发酵精制而成的虫草菌糖，主要成分包括D-甘露醇、腺苷、蛋白质、载体生物碱、虫草素及19氨基酸[11]。《本草纲目》中记载冬虫夏草：“以酒浸数枚咥之治腰间痛楚，有益肾之功”。中医认为冬虫夏草性温，入肺、肾二经，具有养心益肾、滋肝补肝、秘精益气的功效。在肾小球硬化大鼠模型中[12]，百令胶囊能有效降低肾小球组织内TGF-β1的表达，而近些年TGF-β1和CTGF都被认为是糖尿病肾病病理发展的关键因素，TGF-β1通过自分泌、旁分泌诱导细胞肥大与刺激系膜基质来参与糖尿病肾病的发展[13-15]。百令胶囊通过降低TGF-β1的表达从而减轻肾小球组织的损伤，显著改善肾小球滤过功能。此外，百令胶囊也具有较强的抗炎功能，治疗后观察组血清hs-CRP、IL-6、TNF-α均明显低于对照组，百令胶囊具体抗炎作用可能与其抑制炎症因子IL-6、IL-1β、IL-10，增加细胞间粘附因子（ICAM-1）的表达，从而抑制淋巴细胞增殖。在慢性肾衰大鼠模型中，百令胶囊可显著减低慢性肾衰大鼠Upr、尿酮体、尿白细胞水平等，显著延缓大鼠体重降低[15]。观察组治疗后TC、TG、LDL-C明显低于对照组，说明百令胶囊具有降脂的功能。观察组炎症因子水平低于对照组，说明百令胶囊能抑制炎症反应，而炎症反应可损伤肾小管上皮细胞，抑制炎症反应能有效保护肾小管。两组不良反应发生率无明显差异，说明百令胶囊联合阿托伐他汀并未增加不良事件。
　　综上所述，百令胶囊联合阿托伐他汀对DN合并CAS的粥样斑块具有稳定作用，且能有效改善血脂水平，提高肾功能，降低炎症因子水平，未增加不良反应发生率，值得临床推广运用。
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　　（收稿日期：2019-12-26 编辑：程鹏飞）
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