评价熊去氧胆酸联合腺苷蛋氨酸治疗慢性乙型肝炎合并妊娠期肝内胆汁淤积症的效果
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【摘要】 目的 评价熊去氧胆酸与腺苷蛋氨酸联合治疗慢性乙型肝炎（乙肝）合并妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）的效果。方法 74例慢性乙肝合并ICP患者， 采用随机数字表法分为单一组与联合组， 每组37例。单一组予以腺苷蛋氨酸治疗， 联合组则予以熊去氧胆酸+腺苷蛋氨酸治疗。比较两组患者的肝功能指标[总胆汁酸（TBA）、谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBIL）]、临床疗效、妊娠结局及不良反应发生情况。结果 治疗后， 两组患者的TBA、AST、ALT、TBIL水平均较治疗前显著降低， 且联合组患者的TBA、AST、ALT、TBIL水平均低于单一组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。联合组患者的总有效率94.59%高于单一组的78.38%， 差异具有统计学意义有（P<0.05）。联合组患者的胎儿窘迫率、早产率、羊水污染率分别为2.70%、10.81%、5.41%， 均低于单一组的16.22%、32.43%、21.62%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 采用熊去氧胆酸联合腺苷蛋氨酸治療慢性乙肝合并ICP效果较理想， 能够有效改善肝功能指标， 减少患者的不良妊娠结局， 且安全性良好。
【关键词】 熊去氧胆酸;腺苷蛋氨酸;慢性乙型肝炎;妊娠期肝内胆汁淤积症
DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.23.053
乙肝是较常见的慢性、传染性疾病， 可给肝脏造成慢性损害。而ICP是常发生于妊娠中后期的并发症类型， 以黄疸、皮肤瘙痒为主要症状， 给孕妇带来严重不适， 也影响胎儿正常发育， 增加胎儿窘迫、早产甚至胎儿死亡等不良情况发生风险[1]。有相关资料显示， 慢性乙肝患者妊娠期间更容易引发ICP， 严重危害孕妇及胎儿健康， 影响妊娠结局[2]。目前， 药物治疗是ICP的主要治疗方式， 可调节肝功能指标， 改善患者预后， 但慢性乙肝合并ICP患者病情更为复杂， 常规单一用药难以达到理想效果。本研究采用熊去氧胆酸与腺苷蛋氨酸联合治疗慢性乙肝合并ICP患者， 评价其效果， 报告如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 选择2018年2月～2020年1月本院收治的74例慢性乙肝合并ICP患者进行分析， 采用随机数字表法将其分为单一组与联合组， 每组37例。本院伦理会批准此次研究。纳入标准：①有慢性乙肝病史患者， 妊娠期间经各项检查确诊存在ICP;②患者知晓研究并属自愿参与。排除标准：①合并其他严重妊娠并发症者;②合并肝、肺、肾功能障碍者;③对研究用药过敏者。单一组患者年龄21～35岁， 平均年龄（28.77±3.12）岁;孕周24～34周， 平均孕周（30.33±2.11）周;慢性乙肝病程2～12年， 平均慢性乙肝病程（5.61±2.13）年。联合组患者年龄20～35岁， 平均年龄（28.89±3.09）岁;孕周25～34周， 平均孕周（30.12±2.08）周;慢性乙肝病程2～13年， 平均慢性乙肝病程（5.80±1.27）年。两组患者一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。
1. 2 方法 两组患者均采取抗乙肝病毒（HBV）、预防感染、调节水电解质等常规治疗， 并予以胎心监测、胎动检查、超声检查等。于此治疗基础上， 单一组予以腺苷蛋氨酸（意大利雅培AbbottS.P.A.， 注册证号X20000471， 规格：0.5 g×15支）治疗， 静脉注射给药， 剂量为1000 mg/次， 1次/d， 持续给药4周。联合组则予以熊去氧胆酸[Losan Pharma GmbH（德国）， 注册证号H20181059， 规格：250 mg×25 s]+腺苷蛋氨酸治疗， 腺苷蛋氨酸用法用量与单一组一致， 熊去氧胆酸口服给药， 剂量为500 mg（2片）/次， 2次/d， 同样持续给药4周。
1. 3 观察指标及判定标准 ①治疗前后检测患者的TBA、AST、ALT、TBIL等肝功能指标。②疗效判定标准：若黄疸、皮肤瘙痒等症状消失， 各项肝功能指标恢复正常为显效;若症状明显缓解， 肝功能改善， 各项指标基本处于轻度ICP范围为有效;若症状与肝功能指标无明显改善， 则为无效[3]。总有效率=显效率+有效率。③对患者进行随访， 记录胎儿窘迫、早产、羊水污染的发生情况。④记录两组患者用药时的不良反应， 包括头痛、便秘、头晕等。
1. 4 统计学方法 采用SPSS23.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2. 1 两组患者肝功能指标比较 治疗前， 两组患者的TBA、AST、ALT、TBIL水平比较， 差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 两组患者的TBA、AST、ALT、TBIL水平均较治疗前显著降低， 且联合组患者的TBA、AST、ALT、TBIL水平均低于单一组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2. 2 两组患者临床疗效比较 联合组患者的总有效率94.59%高于单一组的78.38%， 差异具有统计学意义有（P<0.05）。见表2。
2. 3 两组患者妊娠结局比较 联合组患者的胎儿窘迫率、早产率、羊水污染率分别为2.70%、10.81%、5.41%， 均低于单一组的16.22%、32.43%、21.62%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2. 4 两组患者不良反应发生情况比较 联合组共2例（5.41%）患者出现不良反应， 包括1例头痛， 1例便秘;单一组共1例（2.70%）患者出现头晕症状。两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 3 讨论
慢性乙肝合并ICP的病情较严重， 可增加妊娠期不良情况发生风险， 严重影响孕妇与胎儿健康， 需及早应用有效干預方案， 保障母婴安全。
HBV感染可影响胎盘绒毛膜血管功能， 造成胎儿缺氧， 而雌激素水平的增高可加重肝脏负担， 诱发ICP， ICP则可导致血液胆酸浓度增高， 影响胎盘血液灌注， 加重宫内胎儿缺氧， 形成恶性循环， 甚至引起突发性胎儿死亡。因此， 临床治疗此疾病通常采用对症治疗， 予以抗HBV感染、调节水电解质等常规乙肝治疗方法， 并采用腺苷蛋氨酸治疗ICP， 可改善疾病相关症状和血清生化指标， 但其整体疗效仍不够理想， 患者仍容易发生不良妊娠结局[5]。本研究结果中， 治疗后， 两组患者的TBA、AST、ALT、TBIL水平均较治疗前显著降低， 且联合组患者的TBA、AST、ALT、TBIL水平均低于单一组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。联合组患者的胎儿窘迫率、早产率、羊水污染率分别为2.70%、10.81%、5.41%， 均低于单一组的16.22%、32.43%、21.62%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。可见常规用药方案可取得一定效果， 但单在常规乙肝治疗基础上应用腺苷蛋氨酸治疗的疗效差于联合用药。
腺苷蛋氨酸是ICP常用药， 可通过甲基化作用灭活雌激素代谢物， 促进肝细胞浆膜磷脂的合成， 调节膜流动性， 促进胆汁的运转， 防止妊娠期雌激素增加造成胆汁淤积。该药物还能促进硫化产物合成， 加快胆汁酸代谢， 增强肝脏解毒能力， 有助于改善ICP症状。熊去氧胆酸属于双羟基胆汁酸， 具有良好亲水性， 对肝脏有保护作用， 有助于加快内源性胆汁的排泄， 改善皮肤瘙痒， 提升疏水性胆酸的占比， 降低胆酸浓度， 减轻肝细胞损伤， 减缓其凋亡速度。本研究结果中， 治疗后， 两组患者的TBA、AST、ALT、TBIL水平均较治疗前显著降低， 且联合组患者的TBA、AST、ALT、TBIL水平均低于单一组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。TBA、AST、ALT、TBIL均为评估肝功能的临床常用指标， 随着乙肝及ICP病情进展， 患者肝功能损伤加重， 则可造成多种物质合成代谢紊乱， 进而引起上述指标异常升高， 经治疗后其水平下降， 则说明患者病情得到改善。由此可见， 联合腺苷蛋氨酸与熊去氧胆酸治疗可获得更佳效果， 可有效改善慢性乙肝合并ICP患者肝功能。两种药效共同作用， 可形成协同效果， 有效保护肝脏， 促进胆汁排出， 减轻肝功能损伤， 降低毒性胆酸对孕妇和胎儿的影响， 改善患者妊娠结局。本研究结果中， 联合组患者的总有效率94.59%高于单一组的78.38%， 差异具有统计学意义有（P<0.05）。王海燕等[5]的研究也认为熊去氧胆酸与腺苷蛋氨酸联合用药对于乙肝合并ICP有良好疗效， 其研究结果显示联合组总有效率（92.59%）高于常规组（77.78%）， 与本文结果较相似， 进一步证明联合两种药物可获取更好疗效， 可促进患者肝功能恢复， 减少不良妊娠结局的出现。此外， 本研究中两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）， 说明该方案安全有效， 不良反应风险无明显增加。
综上所述， 慢性乙肝合并ICP患者采用腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗的效果更佳， 可有效缓解症状， 改善患者肝功能和妊娠结局， 且安全性好， 有良好应用价值。
参考文献
[1] 陈志敏， 牛阳， 刘肖， 等. 熊去氧胆酸联合低分子肝素钙注射液与丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床研究. 国际妇产科学杂志， 2017， 44（6）：642-646.
[2] 樊阳阳， 张京京， 王影. S-腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床疗效及对肝功能、炎症因子的影响. 药物评价研究， 2018， 41（2）：267-271.
[3] 郑双云， 韦瑞红， 陈凤英， 等. 妊娠期肝内胆汁淤积症行茵栀黄、熊去氧胆酸及腺苷蛋氨酸联合治疗的临床效果观察. 中国计划生育和妇产科， 2019， 11（4）：41-44.
[4] 秦传芬. 腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症患者对肝功能的影响. 临床合理用药杂志， 2019， 12（22）：34-35.
[5] 王海燕， 哈丽亚·哈力木别克. 熊去氧胆酸与丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合治疗乙型肝炎合并妊娠期肝内胆汁淤积症的效果观察. 中国现代医生， 2018， 56（4）：16-19.
[收稿日期：2020-04-30]
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