托拉塞米联合血液净化治疗肾病综合征水肿患者的疗效及安全性研究
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作者:时蔡林 张微 陈帮明
摘 要 目的：探讨托拉塞米联合血液净化治疗肾病综合征（nephrotic syndrome， NS）水腫患者的疗效及安全性。方法：选取150例NS水肿住院患者随机分为对照组、静脉注射组和恒速泵静脉滴注组各50例，静脉注射组予托拉塞米2 min静脉注射治疗，恒速泵静脉滴注组给予2 h恒速泵静脉滴注治疗，在应用托拉塞米治疗的同时均予以血液净化治疗，对照组给予单独血液净化治疗。观察各组治疗效果和不良反应情况。结果：与静脉注射组比较，恒速泵静脉滴注组结合态托拉塞米的量显著减少（P<0.01），24 h尿量与24 h托拉塞米排泄总量的比值明显升高（P<0.01）。恒速泵静脉滴注组的AUC明显高于静脉注射组，且表观容积（Vd）较低（P<0.01）。应用托拉塞米的两组临床疗效明显优于对照组（P<0.05）。3组均无严重不良反应发生。结论：托拉塞米联合血液净化治疗NS水肿患者的疗效显著，安全性较高，且2 h恒速泵静脉滴注给药方案效果更优。
关键词 托拉塞米 血液净化 肾病综合征 水肿 疗效 安全性
中图分类号：R983.1； R692 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）19-0023-03
Efficacy and safety of torsemide combined with blood purification in patients with nephrotic syndrome edema*
SHI Cailin**， ZHANG Wei， CHEN Bangming
（Department of Nephrology， Jiujiang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Jiangxi Jiujiang 332000， China）
ABSTRACT Objective： To investigate the efficacy and safety of torsemide combined with blood purification in the treatment of nephrotic syndrome （NS） edema. Methods： One hundred and fifty cases of the hospitalized patients were randomly divided into a control group， an intravenous injection group and a constant speed pump intravenous drip group with 50 cases each. The patients were treated with torsemide for 2 min in the intravenous injection group and with torsemide for 2 h in the constant speed pump intravenous drip group when they were given blood purification treatment， and the control group was given only blood purification treatment. The therapeutic effect and adverse reaction were observed in each group. Results： The amount of torsemide was significantly decreased （P<0.01） and the ratio of 24 h urine output to 24 h total torsemide excretion was significantly increased （P<0.01） in the constant speed pump intravenous drip group compared with the intravenous injection group. AUC were significantly higher and the apparent volume was lower in the constant speed pump intravenous drip group than the intravenous injection group （P<0.01）. The clinical efficacy was significantly better in the two groups using torsemide than the control group （P<0.05）. No serious adverse reactions occurred in any of the 3 groups. Conclusion： Torsemide combined with blood purification is effective and safe in the treatment of NS patients with edema， and the infusion regimen of 2 h constant speed pump is more effective.
KEY WORDS tolasemide； blood purification； nephrotic syndrome； edema； therapeutic effect； safety
对于肾病综合征（nephrotic syndrome， NS）水肿的临床治疗重点在于消肿，在临床治疗中需谨慎选择治疗药物，部分NS水肿患者甚至需要接受血液净化超滤治疗才能达到理想的消肿作用[1]。寻求一种不良反应较小的NS水肿治疗方案有着重要的临床意义。近年来，作为一种长效磺酰脲吡啶类利尿剂，托拉塞米被广泛用于肾性水肿、心力衰竭等的治疗，但关于托拉塞米联合血液净化治疗NS水肿患者的疗效及安全性的研究在国内尚较罕见[2]。本研究主要探讨了托拉塞米联合血液净化治疗NS水肿患者的疗效及安全性。 1 资料与方法
1.1 一般资料
纳入2019年1月—2019年10月期间在我院腎内科确诊为NS水肿且均需要利尿治疗的150例住院患者为观察对象，采取呋塞米治疗>200 mg/d，且水肿未明显改善，尿量<400 ml/d，均已签署知情同意书，排除有用药禁忌的患者。将纳入患者随机分为对照组、静脉注射组和恒速泵静脉滴注组各50例。对照组：男25例，女25例，年龄37～45岁，平均年龄（41.04±3.27）岁；体质量57～67 kg，平均（62.35±4.67）kg；静脉注射组：男25例，女25例，年龄37～45岁，平均年龄（41.04±3.27）岁；体质量57～67 kg，平均（62.35±4.67）kg；恒速泵静脉滴注组：男25例，女25例，年龄37～45岁，平均年龄（41.04±3.27）岁；体质量57～67 kg，平均（62.35±4.67）kg。3组患者一般资料无统计学差异（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法
试验前停止应用静脉利尿剂48 h。前1 d、前3 d分别为准备期与洗脱期，常规给予维持水、电解质平衡；患者均采用相同方案的呋塞米注射液（山东方明药业集团股份有限公司）静脉治疗。试验第2日患者随机分配至对照组、静脉注射组和恒速泵静脉滴注组。
静脉注射组予托拉塞米（南京海辰药业股份有限公司）2 min静脉注射治疗，恒速泵静脉滴注组给予2 h恒速泵静脉滴注治疗，均使用同一剂量托拉塞米（20 mg或40 mg）。每次治疗24 h后采集患者尿标本，避光储存于4 ℃环境下，对比两组患者24 h尿量、尿钠、尿氯等指标。两组患者在给药2、4、6、8 h采集血标本并避光储存于-80 ℃。两组患者在应用托拉塞米治疗的同时均予以血液净化连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）模式治疗，均采用费森尤斯multiFiltrate CRRT机、AV600s滤器、成都青山利康公司生产的血液滤过置换基础液，以前稀释方式输入，输入5%碳酸氢钠125～150 ml/h，置换液流量为2 000 ml/h，血流量为200～250 ml/min，超滤量为250～400 ml/h，应用普通肝素抗凝，有出血倾向的患者给予低分子肝素钙抗凝或无肝素生理盐水冲洗。每次治疗8～10 h，隔日治疗1次，治疗4～6次。对照组给予单独血液净化治疗。
比较3组临床疗效和不良反应情况。疗效评判标准为①完全缓解：症状消失，24 h尿蛋白定量<0.2 g，肾功能指标复常，红细胞及尿蛋白转阴；②部分缓解：症状明显改善，红细胞和尿蛋白减少超过50%，肾功能指标基本复常，24 h尿蛋白定量<1.0 g；③有效：症状好转，红细胞和尿蛋白减少超过25%，肾功能指标有改善，24 h尿蛋白定量持续控制在1.0～2.0 g；④无效：未达上述标准者[3]。
1.3 观察项目
检测各组患者24 h尿量、红细胞及尿蛋白、肾功能指标；分析静脉注射组和恒速泵静脉滴注组尿结合态托拉塞米、尿量与托拉塞米总排泄量比值、血药浓度-时间曲线的曲线下面积（AUC）的差异。观察各组治疗期间不良反应情况。生化检测应用贝克曼库尔特全自动生化仪。两组患者血清与尿液中托拉塞米浓度的测定采用高效液相色谱、质谱联用技术。
1.4 统计学分析
2 结果
与静脉注射组组比较，恒速泵静脉滴注组的总托拉塞米减少，但其差异无统计学意义（P>0.05），游离态托拉塞米在两组之间的差异无统计学意义（P>0.05），但恒速泵静脉滴注组中结合态托拉塞米的量显著减少（P<0.01），24 h尿量与24 h托拉塞米排泄总量的比值明显升高（P<0.01，表1）。血清标本的总托拉塞米浓度分析结果显示，在血药浓度-时间曲线中（图1），恒速泵静脉滴注组的AUC明显高于静脉注射组（P<0.01），且表观容积（Vd）较低（P<0.01），两组间t1/2和清除率（Cl）差异无统计学意义（P>0.05）。与对照组相比，应用托拉塞米的两组临床疗效明显更好，且恒速泵静脉滴注组临床疗效最优（P<0.05，表2）。各组均无严重不良反应发生（表3）。
3 讨论
NS会导致的顽固性水肿的发生，临床消肿治疗往往选择利尿药物，其中呋塞米属于排钾利尿剂，其特点是主要作用于肾小管髓袢厚壁段，临床应用中剂量个体差异大、存在明显的剂量-效应关系、长期应用（7～10 d）后利尿的作用会显著减弱，而增加用量虽可提高治疗效果，但对患者造成副作用较大[4]。这种情况下，可采取间隙用药的治疗方案（停止用药3 d后再用药），或选择不同作用部位的利尿剂进行联合交替应用，一些患者尚需要接受血液净化超滤治疗才能达到理想的消肿作用[5]。
托拉塞米为高效髓袢利尿药，作用于髓袢升支粗段，治疗NS水肿具有以下优势：①托拉塞米在对于NS水肿的治疗中不仅能够抑制Na+、K+、Cl-的重吸收，还能够抑制远曲小管胞浆中醛固酮和受体的结合，促进保钾排纳等效应，起到双重的利尿的作用，l h即可达到血药高峰，并能够在患者体内持续作用5～8 h[6-7]；②对K+、Mg2+、Ca2+的影响很小，长期应用不会造成低钾血症、低钙血症、低镁血症等并发症；③托拉塞米在人体中80%通过肝脏代谢、20%通过肾脏代谢，且主要代谢产物没有活性，肾毒性极小[8]。
目前，关于托拉塞米联合血液净化治疗NS水肿患者的疗效及安全性相关的研究在国内尚且较少[9]。本研究重点观察了托拉塞米两种给药方案联合血液净化治疗NS水肿患者的疗效，并与单独血液净化治疗者进行了疗效的对比分析，同时探讨了托拉塞米联合血液净化治疗NS水肿患者的安全性。从结果来看，与静脉注射组比较，恒速泵静脉滴注组的结合态托拉塞米量显著减少，24 h尿量与24 h托拉塞米排泄总量的比值明显升高，血药浓度-时间曲线AUC明显升高，而Vd较低（P均<0.01），提示恒速泵静脉滴注托拉塞米所发挥的利尿效率更高，原因可能是延长了输液时间，从而避免了血药浓度的短时升高，使结合态药物滤出至肾小管的量减少，药物暴露更多；而静脉注射组Vd的增高提示了药物更多地分布于组织间隙水肿区域，到达肾脏靶点的药物量较少。从结果可看出，与对照组相比，应用托拉塞米的两组临床疗效明显更好，且恒速泵静脉滴注组临床疗效最优（P<0.05）。
在治疗期间，各组均无严重不良反应发生，这表明托拉塞米的耐受良好，不良反应常为一过性，对NS水肿患者的血钠水平、血肌酐水平和血尿酸水平均无显著影响，且在临床应用中未见耳毒性与肾毒性等副作用的发生，患者在应用托拉塞米过程中心电图亦无异常改变。
综上所述，托拉塞米联合血液净化治疗NS水肿患者的疗效显著，安全性较高，且2 h恒速泵静脉滴注给药方案效果更优。
参考文献
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