H型高血压与脑微出血的相关性研究

来源:用户上传      作者:何鸣皓 韦铁民 傅慎文

　　[摘要] 目的 观察H型高血压患者脑微出血（CMBs）的发生特点及危险因素，探讨H型高血压与脑微出血之间的相关性。 方法 选取我院2017年2月～2019年2月高血压合并脑卒中的患者180例，以血同型半胱氨酸（Hcy）是否≥10 μmol/L将患者分为H型高血压组112例和非H型高血壓组68例。比较两组间各项临床资料差异。对H型高血压组患者中Hcy与各项指标进行相关性分析。对高血压、Hcy两变量与CMBs进行相关性分析。 结果 112例H型高血压组患者CMBs的发病率为57.14%（64/112），68例非H型高血压组患者CMBs的发病率为38.24%（26/68），两组间发病率比较差异有统计学意义（P<0.05）。H型高血压与CMBs之间具有相关性（r=0.183，P<0.05）。H型高血压组患者中Hcy水平与年龄（r=0.351，P<0.001）、CMBs严重程度（r=0.418，P<0.001）均存在等级相关。 结论 高血压患者Hcy水平与CMBs严重程度存在相关性，严密监控Hcy水平或将有助于评估CMBs的发生及发展，值得今后进一步研究。
　　[关键词] H型高血压;脑微出血;脑卒中;血同型半胱氨酸;高血压
　　[中图分类号] R544.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）26-0041-05
　　[Abstract] Objective To observe the occurrence characteristics and risk factors of cerebral microbleeds（CMBs） in patients with H-type hypertension， and to explore the correlation between H-type hypertension and cerebral microbleeds. Methods A total of 180 patients with hypertension complicated with stroke from February 2017 to February 2019 were selected in our hospital. The patients were divided into 112 cases of H-type hypertension group and 68 cases of non-H-type hypertension group based on whether blood homocysteine（Hcy） was≥10 μmol/L. The differences in clinical data were compared between the two groups. Correlation analysis was performed on Hcy and various indicators in the patients with type H hypertension. Correlation analysis between hypertension， two variables of Hcy and CMBs was performed. Results The incidence rate of CMBs in 112 patients with type H hypertension was 57.14%（64/112）. The incidence rate of CMBs in 68 non-H hypertension patients was 38.24%（26/68）. There was a statistically significant difference in the incidence rate between the two groups（P<0.05）. There was a correlation between H-type hypertension and CMBs（r=0.183，P<0.05）. The level of Hcy was in level correlation with age（r=0.351，P<0.001） and the severity of CMBs（r=0.418，P<0.001） in the patients with type H hypertension. Conclusion There is a correlation between the level of Hcy and the severity of CMBs in patients with hypertension. Close monitoring of Hcy levels may help assess the occurrence and development of CMBs， which is worthy of further study in the future.
　　[Key words] H-type hypertension; Cerebral microbleeds（CMBs）; Cerebral stroke; Blood homocysteine（Hcy）; Hypertension
　　高血压是指动脉内血液压力过高，患者有头晕、头痛、颈项板紧、疲劳、心悸等临床表现，其危害主要为血压持续升高或突然升高，会出现严重的心、脑、肾等器官的损害和病变，如肾病、心脏病、脑血栓形成、脑出血等并发症。高血压分为原发性与继发性，原发性高血压，又称高血压病，占高血压患者的90%以上，其中有一些特殊类型高血压，如H型高血压、盐敏感性高血压、白大衣性高血压。继发性高血压具有病因，是某些疾病的一种临床表现，最常见为肾脏病所致的肾性高血压。H型高血压是我国高血压病中一种重要的类型，是威胁人类健康和导致心血管异常的重要疾病[1]，最早由胡大一等[2]在2008年提出，将血同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）≥10 μmol/L的原发性高血压定义为H型高血压。在2015年的一项研究中，H型高血压人群已占我国全部高血压人群的80%[3]，新疆的一项调查也显示该地H型高血压发病率为35.1%，占高血压总人群的87.6%[4]。因此积极治疗H型高血压具有重要的临床意义[5]。多项研究表明Hcy加速动脉粥样硬化，导致血压上升，是多种心脑血管疾病的独立危险因素[6-8]。脑微出血（Cerebral microbleeds，CMBs）是一种脑实质亚临床损害，是磁共振梯度回波T2加权序列（GRE）检测到的一种脑组织自发的圆形小出血点，磁共振成像（MRI）呈低信号[9]。有研究表明，高血压病是发生CMBs的重要危险因素[10]，提示H型高血压与CMBs之间可能有一定病理层面上的相关潜力。本研究拟通过观察H型高血压与CMBs之间的相关性，以期为临床预防H型高血压患者脑出血提供理论依据。 　　1 对象与方法
　　1.1研究对象
　　选取我院2017年2月～2019年2月高血压合并脑卒中的患者180例，收集患者年龄、性别、高血压史、他汀类药物使用史等临床资料，采集Hcy、血脂、糖化血红蛋白等生化指标。以Hcy是否≥10 μmol/L将患者分为H型高血压组112例和非H型高血压组68例。其中H型高血压组中男68例，女44例，年龄46～89岁，非H型高血压组中男25例，女43例，年龄45～86岁。两组间临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：（1）高血压诊断符合《中国高血压防治指南2010》中的诊断标准[11]，即收缩压（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压（DBP）≥90 mmHg;（2）目前正服用降压药物的患者参考历史血压记录;（3）脑出血诊断符合第四届全国脑血管疾病会议修订的诊断标准并经头颅CT/MRI核实;（4）临床资料完整。排除标准：继发性高血压、未测Hcy值、肝肾功能异常、妊娠和哺乳期妇女、正在服用叶酸、脑炎、外伤导致脑出血、恶性肿瘤、合并其他严重重要器官疾病者。所有患者或家属均签订知情同意书，本研究通过本院医学伦理委员会审核。
　　1.2 方法
　　1.2.1 血液样本采集  采用循环酶法进行测定，试剂购于上海抚生生物技术公司。患者22：00后禁食禁水，于次日早晨7：00～7：30之间采集空腹静脉全血3 mL。另取EDTA抗凝管采集患者空腹静脉血3 mL，以3000 rbp/min离心10 min，取上清液置于-80℃冰箱冻存。
　　1.2.2总胆固醇（Total cholesterol，TC）、三酰甘油（Triglyceride，TG）、尿酸、空腹血糖（Fasting blood sugar，FBG）、血小板（Platelet，PLT）的检测  采用迈瑞BS-820，西门子Dimension Rxl Max全自动生化分析仪检测。标准：男性血尿酸>420 μmol/L，女性血尿酸>360 μmol/L为高尿酸血症，FBG>6.1 mmol/L为空腹血糖异常，TC>5.2 mmol/L为高胆固醇，TG>1.7 mmol/L为高血脂。
　　1.2.3 糖化血红蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbA1c）的检测  高效液相色谱法（High performance liquid chromatography，HPLC）檢测，过滤流动相，根据需要选择不同的滤膜。对抽滤后的流动相进行超声脱气10～20 min。打开HPLC工作站（包括计算机软件和色谱仪），连接好流动相管道，连接检测系统，设计走样方法。一个完整的走样方法需要包括：（1）进样前的稳流，一般2～5 min，基线归零;（2）进样阀的loading-inject转换;（3）走样时间，随不同的样品而不同，上样检测。所需仪器为Agilent高压液相色谱仪，购自上海岚皓科学仪器有限公司。
　　1.2.4 Hcy的检测  采用便携式同型半胱氨酸监测仪（POTC，购自深圳奥萨医药有限公司），所需试剂包括试剂1：S-腺苷甲硫氨酸（SAM）、烟酸氨腺嘌呤二核苷酸（NADH）、三膦氯化氢（TCEP）、Hcy甲基转移酶（HMTase）、α-酮戊二酸;试剂2：谷氨酸脱氢酶（GLDH）、S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（SAHase）、腺苷脱氢酶（ADA），以上试剂均购自深圳奥萨医药有限公司。
　　1.2.5 血压测定  采用医学电子血压测量仪进行收缩压SBP及舒张压DBP的测量，嘱患者脱去被测手臂较厚衣物，静坐5 min后平躺或正常坐位放松手臂，掌心向上，将袖带套在被测上臂离肘部约一中指宽部位，臂带位置与心脏处于同一高度，并使臂带气嘴位于胳膊内测指向下臂。连续测量三次取平均值。
　　1.3 观察指标
　　（1）比较两组间性别、年龄、血压等各项临床资料差异;（2）比较两组患者的脑卒中发病率的差异;（3）分析H型高血压组患者中Hcy与各项指标间的相关性;（4）分析高血压、Hcy两变量与CMBs间的相关性。
　　1.4 统计学处理
　　采用SPSS21.0统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，正态分布成组比较采用t检验。计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采用Spearman秩相关分析。P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为差异有高度统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组患者的临床特征及生化指标比较
　　观察两组患者的基线资料特征及生化指标，发现两组年龄、性别、Hcy、SBP、DBP以及尿酸之间比较，差异均有统计学意义（P均<0.05），与非H型高血压组相比较，H型高血压组的Hcy、年龄、SBP、DBP和尿酸均升高。见表1。
　　2.2 两组患者的脑卒中发病率比较
　　H型高血压组患者112例，其中CMBs占57.14%（64/112），脑出血占20.54%（23/112），脑梗死占50.89%（57/112），腔隙性脑梗死占72.32%（81/112）;非H型高血压组患者68例，其中CMBs占38.24%（26/68），脑出血占14.71%（10/68），脑梗死占42.65%（29/68），腔隙性脑梗死占61.76%（42/68）。四种指标对比分析显示只有CMBs组间比较，差异有统计学意义（P<0.05），其他三个指标比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
　　2.3 H型高血压与各类别脑卒中情况之间的相关分析
　　使用Spearman秩相关分析H型高血压与各类别脑卒中情况之间的相关性，见表3。H型高血压患者与CMBs之间存在一定的相关性（r=0.183，P<0.05）。H型高血压患者与脑出血、脑梗死和腔隙性脑梗死之间不相关（r=0.073、0.080、0.110，P均>0.05）。 　　2.4 H型高血压组Hcy与CMBs、血压、年龄之间的相关性
　　将H型高血压组患者Hcy水平分为四个等级，分别为1级（5～9）μmol/L;2级（10～14）μmol/L;3级（15～19）μmol/L;4级≥20 μmol/L。将患者年龄分为四个等级，分别为1级<60岁;2级60～69岁;3级70～79岁;4级≥80岁。将患者血压分为四个等级，0级（正常血压）SBP<140 mmHg，DBP<90 mmHg;1级SBP 140～159 mmHg，DBP 90～99 mmHg;2级SBP 160～179 mmHg，DBP 100～109 mmHg;3级SBP≥180 mmHg，DBP≥110 mmHg。根据CMB的数量观测量表（brain observer microbleed scale，BOMBS）[11]标准将CMBs按数量分为四个等级，分别为0级0个，1级1～2个，2级3～10个，3级10个以上。采用Spearman秩相关分析Hcy与CMBs、血压、年龄之间的相关性。检验得出Hcy水平与血压分级之间不存在相关性，与CMBs严重程度之间具有显著等级相关（r=0.418，P<0.001），与年龄分组之间存在显著相关性（r=0.351，P<0.001）。见表4。
　　3 讨论
　　近年来，受各种方面的可能因素影响，我国H型高血压发病率逐渐升高[2]，且有研究表明，H型高血压与高同型半胱氨酸血症对心脑血管疾病的影响具有协同作用[12]，严重影响患者的生命健康。CMBs被称为含铁血黄素巨噬细胞在脑内小血管周围空间的局部聚集，这是由于高血压负荷引起的脑微血管结构变化导致的血液外渗所致。这被认为是大脑中的高血压靶器官疾病，类似于白质疏松症和无症状脑梗死。同型半胱氨酸（Hcy）是一种含有硫的非必需氨基酸，由蛋氨酸代谢产生。研究发现，Hcy水平与脑小血管病密切相关，Hcy也被认为是心血管疾病的危险因素。然而，很少有具体的研究探讨血清Hcy和CMBs的相关性。本研究提出了一个假说，认为血清Hcy水平与CMBs有关。为此，笔者研究了不同血清浓度的Hcy高血压患者的CMBs相关指标，分析高血压患者Hcy水平与CMBs严重程度的相关性。
　　本研究中，H型高血压组患者112例，非H型高血压组患者68例。两组患者CMBs发病率分别为57.14%（64/112）和38.24%（26/68）。有研究称H型高血压相对于单纯高血压有着更高的心血管疾病风险[13]。在本研究中，H型、非H型兩组患者CMBs的发病率情况比较，差异有统计学意义（P<0.05），而脑出血、脑梗死、腔隙性脑梗死相比较，差异无统计学意义（P均>0.05），提示H型高血压患者Hcy水平与CMBs发病率之间可能存在相关性，这与Wu等[13]的研究结果一致，其发现高Hcy组的颈动脉斑块及颅内和颅外动脉严重狭窄的发生率明显高于低Hcy组，血浆Hcy水平与IMT、斑块总数和不稳定斑块呈正相关，血浆Hcy水平升高与急性脑梗死发病率增加显著相关，分析原因，这可能是高Hcy水平影响血管壁的弹性，可造成血管壁变性，故而易于引发CMBs。
　　诸多研究证实Hcy会导致高血压，且高血压被确认为是心血管疾病发生及死亡的重要独立危险因素[14-17]。还有研究证明Hcy导致高血压可能与全身小动脉硬化有关[18-19]。而在本研究中，H型高血压组Hcy与CMBs、血压、年龄之间的相关性，分析并未得出Hcy与血压等级之间存在相关性（P>0.05），这可能与本研究选取的研究对象主要是H型高血压患者有关，患者的血压值和Hcy水平均普遍偏高，导致分层差异不明显。Hcy水平与肾脏代谢能力息息相关，有研究称肾小球滤过率和Hcy水平之间具有较高的反比关系[20]。
　　 本研究发现，与非H型高血压组相比，H型高血压组患者的年龄、性别、Hcy、SBP、DBP以及尿酸均升高，差异有统计学意义（P均<0.05）。这种性别差异可能与本研究样本量过少有关，有待于今后扩大样本量进一步研究。Hcy、SBP、DBP、尿酸均是与高血压或CMBs密切相关的指标，进一步进行相关分析，发现Hcy水平与年龄和CMBs严重程度之间存在等级相关，可能是因为年龄作为一种常见的危险因素被很多疾病作为一种观察指标，随着人们年龄的增加，人体各个部位（如肝、肺、肾等）的功能逐渐衰退，导致各种疾病的发病率相较于年轻人升高。Hcy本身就是各类重要心血管疾病的危险因素，故在本研究中，Hcy等级与CMBs严重程度等级相关分析亦显示两者之间存在显著相关性，与Jager等[19]的研究结果一致。
　　本研究的主要目标是探讨H型高血压组患者相对于非H型高血压组是否会增加患有CMBs的风险。有研究证明H型高血压与颈动脉粥样硬化程度密切相关，会导致血液凝固，增加栓塞的发生率[21]，暗示H型高血压与CMBs之间存在相关。而本研究在两组患者的CMBs之间发病率比较中，发现组间发病率比较差异有统计学意义。在H型高血压与CMBs之间的相关性较高，表明H型高血压与CMBs发病率及严重程度密切相关，这与胡兆霆等[21]的研究结果相似。
　　综上所述，高血压患者Hcy水平与CMBs严重程度存在相关性，严密监控Hcy水平或将有助于评估CMBs的发生及发展，值得进一步研究。
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　　（收稿日期：2019-07-23）
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