非布司他药物相关不良反应文献分析

来源:用户上传      作者:郭钦惠　方宏　陈俊文　李士华

　　 【摘要】 目的：分析非布司他药物所致不良反应（ADR）的特点和临床转归，为临床安全用药提供借鉴。方法：将中国知网（CNKI）、万方数据库、维普网（VIP）及PubMed期刊全文数据库2014年1月-2019年12月期间关于非布司他不良反应报道文献进行回顾性分析，从不良反应发生性别、年龄、主要累及器官/系统以及ADR发生时间及临床转归进行分析。结果：共计纳入文献19篇，涉及19例ADR病例，其中女2例，男17例，平均年龄63岁，60岁以上患者占据（73.6%）多数为老年男性患者。ADR累及器官/系统分布为：主要累及皮下及皮下组织系统（52.6%），骨骼肌系统（21.1%），消化系统（10.5%），血液系统（5.3%）及其他系统（10.5%），因ADR表现不同及个体差异，发生不良反应时间最短6 d，最长75 d，用药30 d内发生不良反应15例（79%）。结论：临床建议应用非布司他30 d内加强药物监测，一旦发生疑似ADR立即停药对症治疗，尤其加强老年中-重度肾功能不全及合并其他用药患者。
　　 【关键词】 非布司他 不良反应 文献分析
　　 Literature Analysis of Adverse Reactions Drug Reactions Induced by Febuxostat/GUO Qinhui， FANG Hong， CHEN Junwen， LI Shihua. //Medical Innovation of China， 2020， 17（22）： -107
　　 [Abstract] Objective： To analyze the characteristics and clinical outcome of adverse reactions （ADR） caused by non - bustard drugs， so as to provide reference for clinical safe drug use. Method： The CNKI， Wanfang database， VIP and PubMed journal full-text database for retrospective analysis of the literature on non bustard adverse reactions from January 2014 to December 2019 were selected. The gender， age， main organs / systems involved， the onset time and clinical outcome of ADR were analyzed. Result： a total of 19 references were included， involving 19 ADR cases， including 2 women and 17 men， with an average age of 63 years. The majority of patients over 60 years old （73.6%） were elderly men. The main organs / systems involved in ADR were subcutaneous and subcutaneous tissue system （52.6%）， skeletal muscle system （21.1%）， digestive system （10.5%）， blood system （5.3%） and other systems （10.5%）. Conclusion： It is suggested to strengthen the drug monitoring within 30 days after the application of non busstat， and stop the drug for symptomatic treatment in case of suspected ADR， especially for the elderly patients with moderate to severe renal insufficiency and other drugs.
　　 [Key words] Febuxostat Adverse drug reactions Literature analysis
　　 First-author’s address： Shenzhen Hospital of University of Hong Kong， Shenzhen 518000， China
　　 doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.22.027
　　 非布司他（febuxostat）是一種口服选择性黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）抑制剂。该药物2009年被美国食品和药品监督管理局（FDA）批准用于痛风治疗，2013年于国内上市[1]，是痛风患者使用抑制尿酸合成降低尿酸浓度的首选药物，亦是别嘌呤醇过敏者药物替换最佳选择，该药物临床使用耐受性良好，但其药物不良反应仍需临床医生加强关注[2]。笔者筛选2014-2019年国内外关于非布司他导致ADR文献报道进行系统的回顾性分析，总结以往常见不良反应案例及近2年最新报道案例，探讨ADR发生的规律、特点及转归，为更加合理安全的使用此药提供理论参考，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 资料来源 检索中国知网（CNKI）、万方数据库、维普网（VIP）及PUBMED期刊全文数据库。英文以“febuxostat”“case report”为关键词进行检索;中文以“非布司他、不良反应、案例”等关键词进行检索，国内外公开发表在医药期刊上关于非布司他ADR的报道，进行文献筛选，检索时间为2014年1月-2019年12月。 　　1.2 纳入及排除标准 （1）纳入标准：根据《药品不良反应报告和监测工作手册》标准，病例患者基本信息、ADR病例用药剂量、不良反应发生时间清晰明确，非布司他与ADR发生因果关系明确。（2）排除标准：ADR描述不清或相关信息不全，重复报道、综述及摘要等文献。
　　2 结果
　　2.1 文献检索流程与结果 根据检索结果，与非布司他ADR相关文献74篇，剔除重复文献、综述性文献、报道群体不良反应及个体病例报道中对药品ADR发生时间、用药剂量及处理情况不想的文献，最终纳入符合标准文献19篇，病例19例。见图1。
　　2.2 非布司他ADR患者性别与年龄分布 检索到19例非布司他ADR中，男性患者17例（89.5%），女性患者2例（10.5%）。发生ADR≤50岁3例（15.8%），51～60岁2例（10.5%），61～70岁8例（42.1%），>70岁6例（31.6%）。痛风及高尿酸血症常见于老年男性患者，60岁以上男性为高发人群。
　　2.3 药品致ADR案例报道统计情况
　　2.3.1 基础病史与ADR关联性 19例患者当中，16例患者既往合并一种或多种其他基础疾病，均存在多种合并用药，15例患者曾明确诊断为痛风或高尿酸血症，其中7例患者因别嘌呤醇不耐受而改用非布司他，其中1例患者存在多种药物过敏史。19例患者当中非布司他与发生ADR肯定相关1例（5.2%），很可能相关11例（57.89%），可能相关7例（36.8%），因用药复杂，多数文献结论处尚不能确定其ADR与非布司他的直接联系。
　　2.3.2 用药情况 19例患者当中，13例患者用量为40 mg，1次/d;4例患者起始剂量为80 mg，1次/d;1例患者高尿酸血症较轻，故40 mg，1次/d;1例患者因伴有慢性肾脏病（CKD）和血液透析（HD）因替换别嘌呤醇使用，故起始剂量定为较低的剂量10 mg，1次/d。见表1。
　　2.4 ADR发生时间分布 19例患者当中，非布司他ADR发生时间最短的病例报道为用药6 h后出现急性肝损伤，立即停药，经水化、血液透析，13 d后转氨酶水平降至正常[17]。ADR发生最长时间为用药75 d后出现中性粒细胞减少，该患者停药7 d后中性粒细胞恢复正常[19]。ADR发生时间分布：用药≤1 d为3例（15.8%），包括消化系统1例，皮肤及皮下组织系统2例;用药2～7 d为6例（31.6%），包括皮肤及皮下组织系统5例，其他系统1例;用药8～30 d为6例（31.6%），包括肌肉骨骼系统3例，皮肤及皮下组织系统3例;用药>30 d为3例（21.1%），包括肌肉骨骼系统1例，消化系统1例，其他系统1例，血液系统1例。由此显示非布司他不良反应发生在7 d内9例（47.4%），发生在30 d内15例（78.9%），故该药在临床使用时，应在用药初期（30 d内）观察其不良反应情况，以指导临床安全用药。
　　2.5 ADR累及器官/系统及临床表现 观察19例ADR患者累及器官/系统情况，皮肤及皮下组织系统10例（52.6%），主要表现为皮疹、皮痒、局部或多发红斑。骨骼肌系统4例（21.1%），主要表现为肌痛、全身或双下肢酸胀乏力。消化系统2例（10.5%）主要表现为乏力、恶心及转氨酶升高或伴黄疸。血液系统1例（5.3%），主要表现为中性粒细胞减少。累及其他系统2例（10.5%）分别为致血糖升高1例，糖类癌抗CA72-4升高1例，本例患者为说明书适应证外，可能与痛风疾病及治疗药物相关。
　　3 讨论
　　 非布司他为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过与黄嘌呤氧化酶结合从而抑制尿酸生成，与别嘌呤醇不同之处为其不干扰嘧啶的代谢也不重新并入嘌呤核苷。为美国FDA首个获批的治疗痛风及高尿酸血症的药物，为指南推荐降尿酸药物的一线用药[22]。国内上市7年来虽耐受性良好，但随着使用患者增多，其发现ADR案例也逐年增多。
　　3.1 ADR发生与患者自身因素 笔者检索国内外关于非布司他不良反应案例文献19篇，男性患者89.4%，患者平均年龄63岁，60岁以上患者占据73.6%，老年患者肝肾功能逐渐减退，19例病例中有10例病例既往史存在肾病综合征（CKD）及常年需要血液透析（HD）及别嘌呤醇不耐受病史，且老年患者对药物的敏感性随着免疫力降低逐年增加。非布司他药物代谢途径主要为肝肾，故为早期发现和预防非布索坦引起的严重不良反应，在非布索坦起效后应经常检查肝功能试验参数。虽然说明书提示轻、中度肾功能不全无须调整剂量，但根据文献[17]提示，笔者仍然认为在CKD患者或HD患者中开始使用比通常剂量低的非布司他也是很重要的。
　　3.2 ADR累及器官及临床转归 19例病例中，非布司他发生ADR所累及的器官以皮肤及皮下组织系统为主52.6%，骨骼肌系统4例（21.1%），消化系统2例（10.5%），血液系统1例（5.3%）累及其他系统2例（10.5%）。其中非布司他致糖类癌抗CA72-4升高1例，本例患者为说明书适应证外，可能与痛风疾病及治疗药物相关。可见非布司他常累及皮肤及皮下组织系统而表现为皮疹、斑丘疹，一旦出现此类情况应先考虑停药观察。
　　 19例病例中，6例停药后自然好转，13例停药后经对症治疗好转，其中2例患者经脱敏治疗后出院时可耐受非布司他40、60、80 mg/d[8-9，12]。因此对于尿酸控制不佳患者建议使用脱敏治疗，但应严密监测不良反应的再次发生，临床一旦发生疑似非布司他所致不良反应建议首先停止用药，如症状不缓解则对症治疗，再根据患者用药及疾病情况进行排查，确认引发ADR药物，以免引发更加严重的不良反应。
　　 非布司他作为降尿酸治疗的一线药物，其人体耐受性及安全性依然值得临床认可，也为别嘌呤醇不耐受患者提供新的药物选择[1]。然而，药物不良反应作为药物本身不可或缺的一部分，也需值得临床工作人员关注。疑似非布司他引起的不良反应虽累及多个系统，但规律依然可寻，对于老年患者，合并中-重度肾功能不全或别嘌呤醇既往过敏患者用藥30 d内仍需临床严密监测，一经发现，立即停药并对症治疗，以确保非布司他更加严谨合理的应用于临床。 　　参考文献
　　[1]江苏万邦生化医药股份有限公司.治疗痛风新药—非布司他片[J].上海医药，2015，36（11）：38.
　　[2]谢榆，郭峰.非布司他研究现状及临床应用进展[J].生物加工过程，2019，17（2）：184-188.
　　[3]袁立燕，李朝霞，彭杨，等.非布司他引起药疹1例[J].皮肤性病诊疗学，2016，23（2）：114-116.
　　[4]许曼，谢成.非布司他致剥脱性皮炎[J].药物不良反应杂志，2017，19（4）：308-309.
　　[5]袁微，刘威，李运景.非布司他致药疹1例及文献回顾[J].中国药物应用与监测，2018，15（3）：193-196.
　　[6]姚冲，曹恒斌，黄馥菡.非布司他致重症多型红斑型药疹1例[J].药物流行病学，2015，24（6）：344.
　　[7] Chou H Y，Chen C B，Cheng C Y，et al.Febuxostat-associated drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms （DRESS）[J].Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics，2015，40（6）：689-692.
　　[8] Camilla Di Paolo，Stefano Minetti，Michela Mineni，et al.
　　Desensitization to febuxostat： report of two cases[J].J Allergy Clin Immunol Pract，2015，3（4）：633-636.
　　[9] Paschou E，Gavriilaki E，Papaioannou G.Febuxostat hypersensitivity： another cause of DRESS syndrome in chronic kidney disease[J].Eur Ann Allergy Clin Immunol，2016，48（6）：251-255.
　　[10] Lien Y H，Logan J L.Cross-reactions between allopurinol and febuxostat[J].Am J Med，2017，130（2）：e67-e68.
　　[11] Sulaiman N，Othman A Z，Shahril N S.Successful febuxostat desensitization in a patient with febuxostat hypersensitivity： a Malaysian experience[J].Int J Rheum Dis，2015，18（suppl 1）：S51.
　　[12] Kang Y，Kim M J，Jiang H N.Rhabdomyolysis associated with intitiation of tebuxostat therapy for hyperuricaemia in a patient with chronic renal kidney disease[J].J Clin Phaem Ther，2014，39（3）：328-330.
　　[13] Gray L，Ottewell L，Bukhari B.A case of rhabdomyolysis induced by febuxostat therapy in a patient with hyperuricaenia and chronic renal transplant dysfunction[J].Rheumatology，2015，54（suppl 1）：S181.
　　[15] Ghosh D，Mcgann P M，Furlong T J.Febuxoatat-asso-ciated rhabdomyolysis in chronic renal failure[J].Med J Australia，2015，203（2）：107-109.
　　[16]董敏媛，张淋洁，李璐璐.1例非布司他引起肌肉骨骼系统不良反应的病例分析[J].中南药学，2019，7（17）：1175-1177.
　　[17] Ito K，Ueda Y，Miyazawa H，et al.Acute severe liver dysfunction induced by febuxostat in a patient undergoing hemodialtsis[J].CEN Case Rep，2014，3（2）：158-161.
　　[18] Bohm M，Vuppalanchi R，Chalasani N，et al.Febuxoatat-induced acute liver injury[J].Hepatology，2016，63（3）：1047-1049.
　　[19] Poh X E，Lee C T，Pei S N.Febuxostat-induced agranulocytosis in anend-stage renal disease patient A case report[J].Medicine （Baltimore），2017，96（2）：e5863.
　　[20]楊俊丽.非布司他导致糖类癌抗原72-4升高1例[J].中国药师，2017，20（11）：2033-2034.
　　[21]慕佳冶，于倩，李忻.口服非布司他片致血糖升高不良反应1例并合理用药分析[J].中国实验诊断学，2018，22（4）：735-736.
　　[22]赵益.非布司他治疗慢性肾脏病伴高尿酸血症的安全性分析[J].当代医学，2019，25（1）：64-66.
　　（收稿日期：2020-01-02） （本文编辑：周亚杰）
转载注明来源:https://www.xzbu.com/6/view-15352928.htm