NO方案及GEMOX方案在治疗难治性NHL中的效果及其对外周血sPD-L1的影响

来源:用户上传      作者:曾庆芳

　　【摘要】 目的：研究長春瑞滨联合奥沙利铂方案（NO）与奥沙利铂联合吉西他滨方案（GEMOX）治疗难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的效果及对患者外周血可溶性程序性死亡配体-1（sPD-L1）的影响。方法：选择2016年1月-2017年1月本院收治的83例难治性NHL患者为研究对象，根据患者治疗方案，将其分为NO组44例与GEMOX组39例。NO组采用NO方案化疗，GEMOX组采用GEMOX方案化疗。观察两组治疗效果及不良反应发生情况。结果：NO组治疗总有效率为65.91%，与GEMOX组的71.79%比较，差异无统计学意义（P>0.05）。NO组白细胞下降发生率为68.18%，显著低于GEMOX组的92.31%，差异有统计学意义（P<0.05）。两组血红蛋白下降、血小板减少、呕吐、周围神经症状、肝损害发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。化疗后，两组外周血sPD-L1水平均较化疗前显著下降，差异均有统计学意义（P<0.05）。随访2年发现，NO组无进展中位生存时间为11.61个月，EGMOX组无进展中位生存时间为12.09个月，Log-rank检验提示，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：NO方案及GEMOX方案在治疗难治性NHL中的疗效相似，但NO方案骨髓抑制程度更低，更适用于骨髓造血功能欠佳者。
　　 【关键词】 NO方案 GEMOX方案 难治性NHL 外周血sPD-L1
　　 Effect of NO Regimen and GEMOX Regimen in the Treatment of Refractory NHL and Its Effect on Peripheral Blood sPD-L1/ZENG Qingfang. //Medical Innovation of China， 2020， 17（25）： 00-013
　　 [Abstract] Objective： To study the effect of Vinorelbine combined with Oxaliplatin （NO） and Oxaliplatin combined with Gemcitabine （GEMOX） in the treatment of refractory non-Hodgkin’s lymphoma （NHL） and the influence on soluble programmed death ligand-1 （sPD-LI） in peripheral blood of patients. Method： A total of 83 patients with refractory NHL in our hospital from January 2016 to January 2017 were selected as the research objects. According to the treatment plan， 44 patients were divided into NO group and 39 patients were divided into GEMOX group. The NO group received chemotherapy with NO regimen， while the GEMOX group received chemotherapy with GEMOX regimen. The treatment effect and adverse reactions of the two groups were observed. Result： The total effective rate of NO group was 65.91%， compared with 71.79% of GEMOX group， the difference was not statistically significant （P>0.05）. The incidence of leukopenia in NO group was 68.18%， which was significantly lower than 92.31% in GEMOX group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no statistically significant differences between the two groups in the incidence of haemoglobin decline， thrombocytopenia， vomiting， peripheral nerve symptoms and liver damage （P>0.05）. After chemotherapy， the level of sPD-L1 in peripheral blood of both groups were significantly decreased compared with that before chemotherapy， the differences were statistically significant （P<0.05）. The 2-year follow-up showed that the median progression-free survival time was 11.61 months in the NO group and 12.09 months in the EGMOX group， Log-rank test showed that there was no significant difference between the two groups （P>0.05）. Conclusion： NO regimen and GEMOX regimen have similar efficacy in the treatment of refractory NHL， but no regimen is more suitable for patients with poor bone marrow hematopoietic function. 　　 [Key words] NO regimen GEMOX regimen Refractory NHL Peripheral blood sPD-L1
　　 First-author’s address： Ganzhou Cancer Hospital， Ganzhou 341000， China
　　 doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.25.003
　　 化疗是难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的主要治疗方式，一线标准治疗方案CHOP的治疗有效率可达到60%～80%，但临床工作中发现，接受CHOP治疗后达到CR的患者中大概有近一半出现复发，临床将这种短期内复发患者称之为难治性NHL，难治性NHL治疗难度更大，寻求有效低毒的化疗方案在挽救难治性NHL患者生命健康中具有重要意义[1]。奥沙利铂联合吉西他滨方案（GEMOX）是指南推荐的NHL二线治疗方案，但该方案对患者产生的骨髓抑制现象较为严重，在保障治疗效果的基础上减轻患者治疗毒副反应在改善难治性NHL患者治疗效果中具有重要意义。有部分学者研究发现，长春瑞滨联合奥沙利铂方案（NO）方案在难治性NHL中具有较好应用效果[2]。为证实以上结论，丰富难治性NHL治疗方式，本院开展如下研究，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料 选择2016年1月-2017年1月本院收治的83例难治性NHL患者为研究对象。纳入标准：（1）均经病理及免疫组织化学确诊为NHL。（2）符合中华医学会血液学分会和中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会拟定《中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南（2013年版）》中难治性NHL相关诊断标准[3]，①在治疗的任何时间均不能达到完全缓解;②在治疗过程中达到部分缓解时疾病进展;③达完全缓解后1个月内复发。（3）能完成随访。（4）参与研究前1个月内未进行过免疫、放化疗治疗，既往应用CHOP方案治疗2～4个周期。排除标准：合并重要器官功能不全、处于活动期传染性疾病、合并其他恶性肿瘤。根据患者治疗方案，将其分为NO组44例与GEMOX组39例。
　　1.2 方法 （1）NO组采用NO方案化療，长春瑞滨（生产厂家：长春雷允上药业有限公司，批准文号：国药准字H20041927）25 mg/m2，静脉滴注，第1、8天，奥沙利铂甘露醇注射液（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20050962）130 mg/m2，静脉滴注，第1天。
　　（2）GEMOX组采用GEMOX方案，吉西他滨（生产厂家：江苏豪森药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20030104）1 000 mg/m2，静脉滴注，第1、8天，奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注，第1天。两组治疗周期均为21 d，均连续治疗2～6个周期。（3）化疗注意事项：化疗期间，对患者同时进行止吐、水化、利尿及碱化尿液治疗。若患者治疗过程中出现神经性中毒现象，将奥沙利铂使用剂量减少。若化疗后出现Ⅱ度以上骨髓抑制现象，给予粒细胞集落刺激因子治疗。（4）治疗后随访：以电话、住院复查及门诊记录的形式进行为期2年的随访。
　　1.3 观察指标及判定标准 （1）观察两组治疗效果：按照RECIST实体瘤疗效评价标准评估患者治疗效果，完全缓解（CR）为病灶完全消失，无新病灶出现，并至少维持4周;部分缓解（PR）：肿瘤病灶最长径之和缩小≥30%以上，未达到CR，至少维持4～5周，无新发病灶;稳定（SD）：肿瘤病灶最长径之和有缩小但未达到PR或有增加但未达PD;进展（PD）：肿瘤病灶最长径之和增加≥20%，或出现新病灶，但原病灶分裂不应该算在内[4]。总有效=CR+PR。（2）观察两组治疗不良反应发生情况，不良反应按照世界卫生组织（WHO）抗癌药物剂型与亚急性毒性表现与分级标准分为0～Ⅳ度，0度为无不良反应，Ⅰ度为轻度，不影响患者正常生活;Ⅱ度为中度，虽影响患者正常生活，但能耐受;Ⅲ度为重度，反应强烈不能耐受，必须治疗;Ⅳ为严重，不良反应威胁患者生命[5]。（3）比较两组化疗前后外周血可溶性程序性死亡配体-1（sPD-L1）水平，分别于化疗前后，采集患者空腹静脉血3 mL，应用酶联免疫吸附法检测外周血sPD-L1水平，试剂盒购于美国Abcam公司。（4）比较两组随访结果。
　　1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，等级资料采用秩和检验，绘制Kaplan-Meier曲线分析两组化疗后生存状况，其中生存率的比较采用Log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组一般资料比较 NO组男24例，女20例;年龄44～73岁，平均（61.15±12.06）岁;临床分期：Ⅰ～Ⅱ期10例，Ⅲ～Ⅳ期34例;病理类型：B细胞淋巴瘤31例，T细胞淋巴瘤13例。GEMOX组男21例，女18例;年龄45～76岁，平均（63.01±11.54）岁;临床分期：Ⅰ～Ⅱ期7例，Ⅲ～Ⅳ期32例;病理类型：B细胞淋巴瘤29例，T细胞淋巴瘤10例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。具有可比性。
　　2.2 两组治疗效果比较 NO组治疗总有效率为65.91%，与GEMOX组的71.79%比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
　　2.3 两组治疗不良反应比较 NO组白细胞下降发生率为68.18%，显著低于GEMOX组的92.31%，差异有统计学意义（字2=7.863，P=0.005）。NO组血红蛋白下降、血小板减少、呕吐、周围神经症状、肝损害发生率与GEMOX组比较，差异均无统计学意义（字2=1.522、0.334、3.710、2.283、2.612，P=0.218、0.566、0.054、0.131、0.106）。见表2。 　　2.4 两组化疗前后外周血sPD-L1水平比较 化疗前及化疗后，两组外周血sPD-L1水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;化疗后，两组外周血sPD-L1水平均较化疗前显著下降，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。
　　2.5 两组随访情况比较 NO组无进展中位生存时间为11.61个月，EGMOX组无进展中位生存时间为12.09个月，Log-rank检验提示，两组比较差异无统计学意义（字2=0.094，P=0.759）。见图1。
　　3 讨论
　　 大剂量化疗联合自体造血干细胞移植是治疗难治性NHL的常见方式，但该手段治疗花费高、技术要求高，临床实施受到限制，寻找新的、有效、低毒性治疗方案，在改善难治性NHL患者结局中具有重要意义[6]。本研究发现，NO组方案在治疗难治性NHL中的疗效与GEMOX组类似，与朱娴雅等[7]研究结果相似，且NO方案治疗毒副反应较GEMOX轻，可作为难治性NHL的二线化疗方案。
　　 奥沙利铂是新一代铂类化学药物，铂原子可与DNA链形成链内与链间交联，形成铂化DNA加合物，阻断DNA的复制与转录，发挥抗肿瘤功效，奥沙利铂骨髓抑制程度小，常作为抗肿瘤联合药物[8-11]。吉西他滨是一种具有广谱抗实体肿瘤活性的新型抗癌药物，对多种实体肿瘤均有明显的抑制功效。目前，临床研究已证实，吉西他滨能有效治疗晚期鼻咽癌、胆系肿瘤、非小细胞肺癌等[12-14]。奥沙利铂联合吉西他滨的GEMOX方案被NCCN指南推荐为NHL的二线治疗方案[15-16]。本文GEMOX组患者治疗2～6个周期后，临床有效率达到71.79%，随访2年时间里，患者中位生存时间为12.09个月。GEMOX治疗毒副反应主要表现为白细胞计数及血小板计数的下降，其次是胃肠道反应。在保障治疗效果的同时寻找毒副反应更低的化疗方案，在减轻患者治疗负担中具有重要意义。本研究发现，NO方案在治疗难治性NHL中的有效性与GEMOX方案相似，且其骨髓抑制程度相对较小，更适用于骨髓造血功能欠佳者及骨髓累积毒性严重者。
　　 长春瑞滨是第三代长春碱类抗肿瘤药物，作用于肿瘤细胞G2及M期，主要通过抑制微管形成，诱導解聚，迫使细胞分裂停止在有丝分裂中期，进而使得细胞凋亡，该药物对有丝分裂中期的微管抑制作用具有相对选择性，故较其他长春碱类药物来说，具有更高的抗癌活性与更广泛的抗瘤谱[17-19]。长春瑞滨联合奥沙利铂的NO方案在治疗难治性NHL中的有效率为65.91%，患者治疗后中位生存时间为11.61个月，与GEMOX方案组相似。外周血sPD-L1是十分重要的免疫检查点相关因子，其参与T细胞活化及细胞周期进展，在癌变进程中发挥重要功效[20-22]。血清sPD-L1水平已成为判断患者预后的有效指标。本研究发现，经两种化疗方案干预后，难治性NHL患者血清sPD-L1水平均明显下降，且治疗后，两组血清sPD-L1浓度相似，提示两种方案治疗效果相似。但NO方案治疗期间，患者白细胞计数减少程度小于GEMOX组，提示NO方案更适合于骨髓造血功能欠佳者及骨髓累积毒性严重者。
　　 综上所述，NO方案及GEMOX方案在治疗难治性NHL中的疗效相似，但NO方案骨髓抑制程度更低，更适用于骨髓造血功能欠佳者。
　　参考文献
　　[1] Davids M S，Roberts A W，Seymour J F，et al.Phase I First-in-Human Study of Venetoclax in Patients With Relapsed or Refractory Non-Hodgkin Lymphoma[J].Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2017，35（8）：70-74.
　　[2]吴萍，敬小梅，余思思.GEMOX与GDP方案治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤的疗效比较[J].医学临床研究，2018，35（6）：1053-1055.
　　[3]中华医学会血液学分会，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南（2013年版）[J].中华血液学杂志，2013，34（9）：816-819.
　　[4] Kim H K，Mi H H，Han S L，et al.Comparison of RECIST to immune-related response criteria in patients with non-small cell lung cancer treated with immune-checkpoint inhibitors[J].Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2017，80（3）：1-8.
　　[5]孙岩萍，牛润桂，刘楷东，等.老年中重度癌痛患者持续口服阿片类药物的疗效及安全性[J].肿瘤研究与临床，2019，31（3）：195-197.
　　[6] Hill B T，Smith M R，Shelley M，et al.A phase I trial of bortezomib in combination with everolimus for treatment of relapsed/refractory non-Hodgkin lymphoma[J].Leuk Lymphoma，2018，59（3）：1-5.
　　[7]朱娴雅，杨顺娥，李国辉，等.GEMOX方案和NO方案治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤的疗效比较[J].国际肿瘤学杂志，2018，45（9）：574-576.
　　[8]高飞，杜明珠，李光，等.二线方案联合利妥昔单抗治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤的疗效观察[J].国际肿瘤学杂志，2018，45（10）：610-614. 　　[9] Inadomi K，Kusaba H，Matsushita Y，et al.Efficacy and Safety Analysis of Oxaliplatin-based Chemotherapy for Advanced Gastric Cancer[J].Anticancer Research，2017，37（5）：2663-2671.
　　[10] Sun F，Cui L，Li T，et al.Oxaliplatin induces immunogenic cells death and enhances therapeutic efficacy of checkpoint inhibitor in a model of murine lung carcinoma[J].Journal of Receptor and Signal Transduction Research，2019，39（3）：1-7.
　　[11]邵霞，丁耘峰，王战伟.奥沙利铂注射液联合紫杉醇注射液和吉西他滨注射液治疗晚期三阴乳腺癌的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2018，34（11）：1302-1305.
　　[12]董苗苗，王芳，孙国平.吉西他滨联合顺铂与氟尿嘧啶联合顺铂方案治疗晚期鼻咽癌疗效和不良反应的Meta分析[J].安徽医药，2017，21（7）：1325-1330.
　　[13]宋文灿，鲍瑜，钱江，等.恩度联合吉西他滨和顺铂治疗晚期肺鳞癌的临床疗效及对患者生活质量的影响[J].实用癌症杂志，2018，33（1）：59-62.
　　[14]严婕，何建怀，胡雄强.曲妥珠单抗、吉西他滨、紫杉醇联合疗法对转移性乳腺癌患者血清肿瘤标志物和免疫功能的影响[J].实用癌症杂志，2019，34（6）：919-922.
　　[15]潘学兵，何宇，邵俊伟，等.吉西他滨或紫杉醇联合奈达铂治疗局部晚期鼻咽癌效果比较[J].肿瘤研究与临床，2017，29（6）：394-397.
　　[16]解国清，邵艳，李雷，等.替吉奥联合奥沙利铂以及吉西他滨联合顺铂治疗晚期三阴性乳腺癌的临床效果比较[J].中国综合临床，2019，35（3）：259-262.
　　[17]孟红艳，王晶晶，高小虎.奥沙利铂联合改良吉西他滨治疗晚期胆系肿瘤临床疗效及安全性观察[J].实用癌症杂志，2019，34（3）：466-468.
　　[18]周学慧，陈琰，杨永涛.阿帕替尼联用长春瑞滨致晚期乳腺癌患者急性肝衰竭[J].药物不良反应杂志，2019，21（1）：69-70.
　　[19]申丽媛，徐冬梅，刘潇涵，等.长春瑞滨诱导人上皮性卵巢癌细胞系SKOV3凋亡及降低端粒酶活性[J].基础医学与临床，2018，38（1）：87-90.
　　[20]王媛，惠雙，李敏，等.康莱特注射液用于吉西他滨联合顺铂方案化疗晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2017，33（23）：2354-2356.
　　[21] Giuliani J，Bonetti A.La combinazione di gemcitabina e oxaliplatino （GEMOX） nel trattamento del carcinoma pancreatico in fase avanzata di malattia： le notizie sulla mia morte sono state esagerate？[J].Recenti Prog Med，2017，108（12）：521-527.
　　[22]李莹莹，董丽儒，李宇阳，等.PD-1/PD-L1在非特殊型浸润性乳腺癌中的表达及意义[J].广东医学，2018，39（11）：1690-1693.
　　（收稿日期：2020-02-28） （本文编辑：姬思雨）
转载注明来源:https://www.xzbu.com/6/view-15352977.htm