视神经脊髓炎谱系疾病

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　　[摘要] 视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）是一种不常见抗体介导的中枢神经系统疾病。未经治疗的NMOSD患者中，大约有50%会致残和致盲，1/3会在首次发病5年内死亡，不同于多发性硬化，NMOSD是极不常见的一种临床进展病程，残疾常由疾病复发所致，因此，预防复发是至关重要的，目前一般采用长期免疫抑制治疗来实现，早期诊断和治疗对于降低长期残疾的风险和病死率极为重要。该文通过发病机制、治疗方法、免疫学等几个方面对NMOSD进行综述。
　　[关键词] 视神经脊髓炎谱系病;致病机制;治疗
　　[中图分类号] R4          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）10（c）-0195-04
　　[Abstract] Neuromyelitis optica spectrum disorder （NMOSD） is an unusual antibody-mediated central nervous system disease. About 50% of patients with untreated NMOSD will become disabled and blind， and 1/3 will die within 5 years of the first onset. Unlike multiple sclerosis， NMOSD is an extremely rare clinically advanced course， disability is often caused by disease recurrence. Therefore， prevention of recurrence is very important. At present， long-term immunosuppressive therapy is generally adopted. Early diagnosis and treatment are extremely important to reduce the risk of long-term disability and case fatality rate. This article reviews NMOSD through several aspects such as pathogenesis， treatment methods and immunology.
　　[Key words] Neuromyelitis optica spectrum disorder; Pathogenic mechanism; Treatment
　　视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是由免疫介导的主要累及视神经和脊髓的原发性中枢神经系统炎性脱髓鞘病。研究发现临床上有一组尚不能满足视神经脊髓炎诊断标准的局限形式脱髓鞘疾病，它们具有与NMO相似的发病机制及临床特征，部分病例最终会演变成NMO。2007年wingerchuk把上述疾病统一命名为视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。2015年国际NMO诊断小组制定了新的NMOSD诊断标准，取消NMO的单独定义并将其整合入NMOSD的大范畴中。NMOSD是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病谱，其确切病因及发病机制目前仍不明。大多数患者表现为复发性神经炎和脊髓炎，还可表现为大脑综合征、脑干综合征、最后区综合征等，具有反复发作及致残率高的特点，严重影响患者的生活质量。该文对近年来NMOSD的研究现状进行梳理报道。
　　1  NMOSD概述
　　1894年Devic和他的博士生Fernand Gault首次描述了视神经脊髓炎（NMO），因此早期称之为Devic病。当时仍不清楚视神经脊髓炎到底是一种独立的疾病还仅仅是“视神经-脊髓”型多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的一种更严重形式。2004年，之前推测存在的抗原靶位—水通道蛋白4才被证实存在，至此，这两种疾病通过检测AQP4-Abs才被真正区别开。最新诊断指南将AQP4抗体阳性与抗体阴性两种形式都统一归为NMOSD中。最近另一种抗原靶位—髓鞘少突胶质细胞已经在NMOSD患者中被检出[1]。
　　2  流行病学和临床特点
　　据报道NMOSD的发病率和患病率与地理位置和种族有关，亚洲人和非洲人的患病风险较高且有较高的病死率[2]。NMOSD与其他自身免疫性疾病一样，女性比男性好发。女性的基础激素水平可能是其中的原因之一[3]。家族聚集现象在NMOSD中很少见但也被报道过，这表明该疾病具有复杂的遗传易感性。最近报道的全基因组测序研究证实了NMOSD患者的主要组织相容性区域的遗传变异[4]，这为病因学研究做出了贡献。NMOSD的病灶部位与临床表现：脊髓（长节段横贯性脊髓炎，longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）、视神经（视神经炎，optic neuritis，ON）、背侧髓质（最后区综合征，area postrema syndrome，APS）、脑干（急性脑干综合征）和丘脑/下丘脑（急性间脑综合征，例如症状性发作性睡病）。其中涉及到中枢神经系统的病灶中都有AQP4抗体的充分表达。疾病的发作症状往往很严重，一般在1周的时间就可以发展到顶峰。LETM是NMOSD患者最常见的典型临床表现，但在MS患者中并不多见，LETM通常由于脊髓中央灰质的炎症所致，通常累及三个或更多个连续的椎体，常导致截瘫或四肢瘫，这取决于具体的脊髓受累水平，症状有感觉平面或累及膀胱功能，这些表现可以有效地将NMOSD与其他急性进展性疾病区别开来。其他的临床表现包括了强烈瘙痒（脊髓丘脑中瘙痒特异性纤维的炎症）和强直性痉挛（短暂反复发作，通常疼痛发作增加肌肉张力并伴有影响肢体运动的异常姿势[5]。重要的是，高达14%的NMOSD患者也可能出現短的脊髓病变，可能与MS相似。大约有10%的NMOSD患者有MS中典型的3种病变，但MS有特异性的MRI表现（靠近侧脑室旁和颞下叶的病变、S形、U型纤维病变，以及Dawson’s手指型病变），这些都可以帮助将MS从NMOSD中区分出来[6]。APS导致的顽固性恶心呕吐和（或）呃逆，是继发于第四脑室菱形窝呕吐反射中枢的炎症反应。患者最初可能会怀疑有胃肠炎或周期性呕吐综合征，在NMOSD中，有大约12%的患者以APS为首发症状。急性脑干综合征可与APS症状重叠，还存在动眼神经功能障碍的患者（例如复视和眼球震颤），或其他颅神经麻痹，这取决于病变部位。 　　3  相关抗体及致病机制
　　3.1  AQP4抗体
　　AQP4是在脑、脊髓、视神经中最广泛表达的水通道蛋白。在脑内，AQP4位于与脑脊液接触的区域，特异性的表达在血脑屏障中星形胶质细胞的足突里。AQP4也存在于肾脏的集合管、胃、气道、分泌腺的壁细胞和骨骼肌中。然而，这些器官由于存在局部补体抑制剂而被相应的保护免受抗体介导的损伤，而脑中并不存在相应的补體抑制剂[7]。AQP4抗体主要是IgG1同种型，实验数据表明AQP4抗体诱导表达AQP4的星形胶质细胞生成白介素-6（IL-6），这些白介素-6向内皮细胞传递信号，从而使其降低血脑屏障的功能[8]。一旦结合AQP4受体的细胞外结构域，除了谷氨酸转运蛋白EAAT-2的内化之外，AQP4抗体就会导致补体和细胞介导的对星形胶质细胞的损害。星形胶质细胞随后变得无能为力，最后撤回了对少突胶质细胞和神经元等周围细胞的支持，随后发生了粒细胞浸润，这与少突胶质细胞损害和脱髓鞘机制相匹配[9]。在可用的AQP4抗体测定方法中，基于细胞的测定（CBA）具有最高的灵敏度（76.7%）和特异性（99.8%）。检测AQP4抗体的能力能够很大程度上提高NMOSD的诊断率[10]。一些证据表明，AQP4抗体水平在临床复发前升高，并随着免疫抑制治疗而降低，并且发病的严重程度可能与此相关。
　　3.2  MOG抗体
　　在2012年，有研究[11]发现一些AQP4抗体阴性的患者有MOG抗体阳性，MOG抗体在中枢神经系统的少突胶质细胞和髓鞘表面表达。在AQP4血清学阴性的患者中，MOG抗体约占40%。因此，考虑诊断为NMOSD的患者应该同时检测AQP4抗体和MOG抗体。MOG抗体阳性的患者，常常会出现视神经前段炎症，而AQP4抗体阳性的患者则表现为视交叉和视束的炎症。MOG抗体阳性患者视神经通常不受累，但视力障碍并不少见。与AQP4抗体阳性患者相比，脊髓炎后运动功能的受损也较轻，但可能有明显的括约肌和勃起功能障碍。癫痫发作也是大脑皮质受累的一种表现，MOG抗体阳性者比AQP4抗体阳性者更常见[12]。大部分MOG抗体阳性患者的疾病进展常呈单向性，如果出现MOG抗体阳性，这意味着不一定需要长期免疫抑制治疗。越来越清晰的是，MOG抗体阳性者与AQP4抗体阳性者的中枢神经系统炎症有重要的生物学差异，包括疾病发病机制、临床表型、复发率和治疗反应。因此，有人建议，2015年NMOSD诊断标准可能需要修订，以解释这些差异[13]。
　　4  免疫致病机制
　　自NMOSD作为一个独立的实体被引入以来，已有许多关于其与其他疾病（包括系统性和器官特异性自身免疫疾病）相关的报道。大约有1/4 AQP4抗体阳性的患者有另一种共存的自身免疫性疾病。有研究[14]回顾了与NMOSD相关的其他免疫介导疾病，并试图对它们进行分类，得出结论：系统性自身免疫性疾病中，干燥综合征（SSS）和系统性红斑狼疮（SLE）是与NMOSD相关的最常见疾病。在NMOSD伴自身免疫性疾病的临床表现中，脊髓炎似乎比视神经炎或其他表现更为常见。NMOSD的严重程度取决于各种自身免疫性疾病（SSS、SLE、MG等）的存在，一般结论不能解释这种严重性差异。事实上，临床甚至亚临床自身免疫的相关性是NMOSD诊断的一个支持性特征。NMOSD相关自身免疫性疾病的发病机制尚未得到充分认识，但一般来说，与NMOSD相关的大多数疾病都是抗体介导的疾病。不同群体人类白细胞抗原（HLA抗原）呈递的复杂性和差异性，导致某些种族和人群的自身免疫增强。 有研究发现[14]，基于NMOSD唾液腺炎症的证据，SSS和NMOSD共存可能是由于刺激免疫系统产生抗体分别与AQP5和AQP4作用的共同原因，或是由于它们之间的共同表位与抗体结合所致。重症肌无力（MG）和NMOSD都是B细胞介导的通道病。一些常见的遗传和环境风险因素，如HLA亚型和非HLA基因诱发自身免疫、维生素D缺乏以及人类疱疹病毒（EBV）感染的证据可能导致两种疾病并存。此外，AQP4存在于神经肌肉连接处，抗乙酰胆碱受体抗体（AchR抗体）破坏突触后膜，导致AQP4通道暴露于免疫系统中产生抗体。到目前为止，还没有研究评估某一特定药物组在治疗与NMOSD相关的自身免疫性疾病方面的优势。然而，关于报告的自身免疫性疾病的发病与B细胞的关联，适当的治疗选择之一是利妥昔单抗[15]。
　　5  治疗
　　5.1  急性期治疗
　　NMOSD的急性期治疗药物包括大剂量糖皮质激素（HDS），通常采用甲基强的松龙1 g/d静脉滴注，维持3 d;后逐渐减量：500 mg/d，维持3 d;240 mg/d，维持3 d;120 mg/d，维持3 d。然后改为口服：泼尼松60 mg/d，维持7 d，顺序递减至中等剂量30～40 mg/d时，依据序贯治疗免疫抑制剂作用时效快慢与之相衔接，逐步放缓减量速度，如每两周递减5 mg，至10～15 mg口服，长期维持。早期治疗效果是理想的，如果在HDS治疗的几天内未见症状改善，可采用血浆置换疗法（PLEX，5个周期）。这种升级治疗已被证明可提高缓解率[16]。有一些研究结果支持将PLEX作为复发患者的一线治疗方案，特别是表现为脊髓炎的患者[17]。同时对急性期的患者建议使用血栓预防治疗，尤其是无法下床活动的瘫痪者。
　　5.2  长期维持治疗
　　未经治疗的患者，大约有50%的NMOSD将会成为轮椅使用者和盲人，1/3将在首次发作后5年内死亡。因此，该研究应给予所有AQP4抗体阳性的患者在第1次发作时长期使用免疫抑制剂治疗，NMOSD最常用的一线免疫抑制剂是霉酚酸酯（MMF，2～3 g/d）和硫唑嘌呤（AZA，2.5～3 mg/d）。回顾性资料显示MMF的治疗效果，可能优于AZA（可减少的复发率分别为87.4%和72.1%），但目前仍缺乏前瞻性资料[18]。AZA常用于年轻女性患者，因为MMF禁用于妊娠期。还应注意的是MMF具有精子毒性作用。泼尼松龙（5～10 mg）也应长期使用，因为联合用药要比单用MMF/AZA更有效，因为类固醇会帮助MMF/AZA充分发挥作用。目前，针对B细胞的单克隆抗体-利妥昔单抗（RTX）现在常用，因为它能快速且选择性地消耗B细胞，需要6～12个月才能维持B细胞耗竭。研究表明[19]，RTX最大程度上可将复发率下降88.2%。同时可通过监测B细胞计数（CD19+淋巴细胞）进行为期6个月的治疗。也应定期检测血清中免疫球蛋白水平，因为一些患者可能会出现症状性继发性低丙种球蛋白血症。还有一些治疗药物包括静脉注射用免疫球蛋白、环磷酰胺、米托蒽醌、他克莫司和环孢素等。值得注意的是有一些用于治疗MS的药物，对NMOSD患者无效，甚至会使病情恶化，应避免使用，如β-干扰素芬戈利莫德和纳塔利珠单抗。复发性NMOSD患者需要长期免疫抑制。对于临床稳定的患者是否停止治疗，如果是，何时停止治疗是合理的，目前还没有数据，需进一步研究。另外值得被提及的是，横贯性脊髓炎后的强直性痉挛常常用低剂量卡马西平能有效的治疗[20]。 　　6  小結
　　视神经脊髓炎谱系疾病的概念最早在2007年由Wingerchuk提出，其病因及发病机制目前尚不完全清楚，医学界对NMOSD的研究也在持续进展中，随着对NMOSD发病机制等方面更深入研究，会为我们在诊断、治疗、改善预后等方面提供新思路。
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　　（收稿日期：2020-07-22）
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