临床药师参与急性冠脉综合征患者PCI围术期抗血小板治疗困难的处理

来源:用户上传      作者:郭丽萍 陈永妍 于丽

　　摘 要 目的：探讨临床药师在急性冠脉综合征患者PCI围术期抗血小板治疗中的作用。方法：临床药师参与1例急性冠脉综合征患者PCI围术期出现替格瑞洛不耐受且氯吡格雷抵抗的抗血小板药物治疗，分析替格瑞洛相关呼吸困难的原因及解决策略，探讨如何从替格瑞洛转换为氯吡格雷以及出现氯吡格雷抵抗如何调整药物剂量。结果：临床药师基于循证医学证据和药代动力学特点，结合患者病情变化，协助医师制定个体化的抗血小板治疗方案并取得满意疗效。结论：临床药师利用自身专业药学知识，积极开展药学服务，优化抗血小板治疗方案，保障患者用药安全、有效。
　　关键词 急性冠脉综合征 抗血小板 替格瑞洛 氯吡格雷抵抗
　　中图分类号：R543.31； R973.2 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）17-0050-04
　　Clinical pharmacists participate in the management of difficult antiplatelet therapy for acute coronary syndrome patients with PCI
　　GUO Liping*， CHEN Yongyan， YU Li
　　（Department of Pharmacy， the Seventh People’s Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450016， China）
　　ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists in antiplatelet therapy during PCI perioperative period of patients with acute coronary syndrome. Methods： Clinical pharmacists participated in antiplatelet therapy for a patient with acute coronary syndrome who had ticagrelor intolerance and clopidogrel resistance during the perioperative period of PCI， analyzed the causes and solution of ticagrelor related dyspnea， explored the methods of switching from ticagrelor to clopidogrel and adjusted the drug dosage when clopidogrel resistance occurred. Results： Based on the evidence-based medicine evidence， pharmacokinetic characteristics and patient’s condition， clinical pharmacists assisted the physician to develop individualized antiplatelet therapy and achieved satisfactory results. Conclusion： Clinical pharmacists can take advantage of their professional expertise to provide the pharmaceutical care for patients and optimize antiplatelet therapy so that the safety and efficiency of drug use can be ensured.
　　KEy WORDS acute coronary syndrome； antiplatelet； ticagrelor； clopidogrel resistance
　　急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是指在冠状动脉粥样硬化的基础上，斑块破裂、出血，继而血管痉挛、血栓形成，导致冠状动脉血流显著减少或完全中断而引发的一组急性或亚急性心肌缺血的临床综合征。研究显示，积极有效的抗血小板治疗可以显著改善ACS患者的临床预后[1]。目前，阿司匹林和一种 P2Y12受体拮抗剂双联抗血小板治疗已成为ACS患者的一线标准治疗方案，尤其是对于接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的ACS患者，更是其治疗方案中不可或缺的一部分。但是，抗血小板药物所致的副作用以及遗传因素的影响往往会限制其在临床的应用。本研究通过临床药师参与1例急性冠脉综合征患者PCI围术期抗血小板药物治疗，探讨针对替格瑞洛不耐受且氯吡格雷抵抗的患者如何制定个体化、安全有效的抗血小板药物治疗方案。
　　1 病史摘要
　　患者，女性，73岁，身高155 cm，体重55 kg，因“间断心前区不适10余天”入院。患者10余天前出现活动时心前区不适，伴左臂發凉，无胸闷、气短，无胸痛，无恶心、呕吐、咳血、晕厥、意识丧失等不适，心前区不适持续数分钟后缓解，至当地诊所就诊，给予口服硝酸甘油片对症治疗，上述不适症状仍间断发作，遂至我院就诊。患者发病以来，神志清，精神欠佳，食欲、睡眠欠佳，大、小便正常，近期体重无明显改变。患者高血压病史6年，最高血压160/110 mmHg，平时未规范服用降压药治疗，血压控制情况不详。糖尿病病史16年，现规律口服二甲双胍片0.5 g bid，格列齐特缓释片60 mg bid，阿卡波糖片50 mg tid，血糖控制尚可。 　　入院检查：体温36.6 ℃，心率75次/min，呼吸18次/min，血压116/72 mmHg。辅助检查：心电图示窦性心率，缺血性ST-T段改变。实验室检查：血常规：白细胞计数（WBC）10.7×109/L，中性粒细胞百分比（Neut%）73.1%，红细胞计数（RBC）3.6×1012/L，血红蛋白（Hb）108 g/L，血小板计数（PLT）306×109/L。心肌酶：乳酸脱氢酶（LDH）155 U/L，肌酸激酶（CK）55 U/L，肌酸激酶同功酶（CK-MB）9 U/L，肌钙蛋白I（TnI）0.41 mg/L。凝血功能：凝血酶原时间（PT）10.0 s，部分活化凝血酶时间（APTT）25.5 s，凝血酶时间（TT）17.7 s，纤维蛋白原含量（FIB）3.91 g/L。入院诊断：①冠状动脉粥样硬化性心脏病，急性冠脉综合征，心功能Ⅱ级；②高血压病3级，极高危组；③2型糖尿病。
　　2 治疗经过及药学监护
　　入院第1天，给予口服阿司匹林肠溶片100 mg qd，替格瑞洛片90 mg bid（负荷剂量180 mg）双联抗血小板治疗；琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg qd控制心室率；阿托伐他汀钙片20 mg qn调脂、稳定斑块；马来酸依那普利片10 mg qd抑制心室重构；二甲双胍片0.5 g bid、格列齐特缓释片60 mg bid、阿卡波糖片50 mg tid控制血糖。临床药师建议：①密切监测患者的血常规、凝血、肝肾功、电解质等指标；②患者为老年人，同时联用多种降压药物，应定期监测患者血压变化，嘱患者应缓慢起床以免出现体位性低血压；③阿托伐他汀钙片服药期间可能会出现肝药酶升高的情况，应密切监测患者肝功能，如果出现肝药酶升高超过正常值上限3倍以上，應考虑降低药物剂量或停药。
　　入院第3天，患者诉昨日清晨服用替格瑞洛片后出现明显的胸闷、气短症状，与活动无明显相关性，医师考虑可能为替格瑞洛所致药物不良反应，未采取特殊处理措施。患者今日行经皮冠状动脉造影及支架置入术，术中于前降支中段置入2.5 mm×33 mm火鸟支架1枚。临床药师建议：①呼吸困难为替格瑞洛常见不良反应，建议给予口服多索茶碱片0.2 g bid改善患者胸闷、气短症状，医师采纳建议；②二甲双胍可能会增加造影剂肾病的发生率，患者血肌酐61 mmol/L，计算肌酐清除率62.83 ml/（min·1.73 m2），肾功能正常，建议今日造影前停用二甲双胍，待术后48 h复查肾功能后决定是否恢复使用二甲双胍片，医师采纳建议。
　　入院第5天，患者加用多索茶碱片后，胸闷、气短症状无明显缓解，出现持续性呼吸困难，改变体位仍无法缓解，患者难以耐受。医师停用替格瑞洛片，并于停药当日更换为硫酸氢氯吡格雷片75 mg qd。临床药师建议：硫酸氢氯吡格雷片为前体药物，起效较慢，应在患者末次服用替格瑞洛24 h后给予硫酸氢氯吡格雷负荷剂量300 mg，维持剂量75 mg qd，医师采纳建议。入院第9天，患者停用替格瑞洛后呼吸困难症状逐渐消失，动态血小板功能检测显示ADP诱导的血小板最大聚集率（maximal aggregation ratio， MAR）为65%，CYP2C19基因检测结果为CYP2C19*1/*2，中间代谢型，提示患者存在氯吡格雷抵抗。临床药师建议：患者存在氯吡格雷抵抗，建议将氯吡格雷维持剂量增加至225 mg qd，医师考虑患者高龄出血风险较高，最终将氯吡格雷维持剂量增加至150 mg qd。入院第14天，患者进行动态血小板功能检测，结果显示MAR为41%，提示氯吡格雷抗血小板作用已达标，办理出院。患者出院后遵医嘱口服阿司匹林肠溶片100 mg qd，氯吡格雷片150 mg qd，疗程12个月。出院后6个月电话随访，患者并未发生出血事件和不良心血管事件。
　　3 讨论
　　3.1 DAPT治疗方案的选择
　　急性血栓形成是ACS的重要发病机制，双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy， DAPT）是ACS治疗基石。目前DAPT治疗方案主要是阿司匹林联合一种P2Y12受体拮抗剂，替格瑞洛相较于氯吡格雷无需经过肝脏代谢即可与P2Y12受体可逆性结合，起效迅速、作用更强且其药效受基因多态性影响较小[2]，因此国内外指南均推荐[3-4]。ACS患者在无禁忌证的情况下一经确诊，应尽快启动抗血小板治疗并贯穿治疗的全过程，DAPT方案优先选择阿司匹林联合替格瑞洛。PLATO研究显示，替格瑞洛降低主要终点事件发生率不受糖尿病状态及血糖水平的影响[5]。我国指南中也推荐合并糖尿病的ACS患者P2Y12受体拮抗剂优先选择替格瑞洛[3]。本患者为ACS合并糖尿病，基于以上研究及指南推荐，医师和临床药师最终制定了阿司匹林和替格瑞洛双联抗血小板治疗方案。
　　3.2 替格瑞洛所致呼吸困难的解决策略
　　替格瑞洛的抗血小板聚集作用虽然较氯吡格雷更强，但其所致的呼吸困难却十分常见。PLATO研究显示，替格瑞洛组呼吸困难发生率为14.5%，且多数在服药早期出现[5]。该患者在服用替格瑞洛2 d后出现胸闷、气短症状，与活动无明显相关性，考虑为替格瑞洛所致的不良反应。替格瑞洛相关呼吸困难的发病机制尚不清楚，研究显示替格瑞洛升高血浆腺苷水平、兴奋肺迷走神经C-纤维是导致患者呼吸困难的最可能原因，而腺苷受体拮抗剂氨茶碱、多索茶碱能够缓解替格瑞洛相关呼吸困难，且不影响抗血小板效果[6-7]。因此，临床药师建议给予患者口服多索茶碱片0.2 g bid改善患者胸闷、气短症状，但患者服用多索茶碱后呼吸困难症状未缓解且持续加重。考虑替格瑞洛相关呼吸困难还可能与其直接抑制肺感觉神经元的P2Y12受体以及替格瑞洛引起的输血相关急性肺损伤样反应相关[8]，患者现无法耐受替格瑞洛所致呼吸困难，鉴于患者仍处于PCI围术期，单用阿司匹林抗血小板治疗可能会出现支架内血栓或其他缺血事件危及患者生命，因此我们采用“降阶梯疗法”将替格瑞洛更换为氯吡格雷，继续双联抗血小板治疗。 　　3.3 ACS患者替格瑞洛转换为氯吡格雷的剂量与时机
　　ACS患者在PCI术后早期血栓形成风险较高，P2Y12受体拮抗剂间如何进行合理的转换以避免出现血小板抑制不足是抗血小板治疗的关键。CAPITAL OPTICROSS研究结果表明，替格瑞洛转向氯吡格雷后负荷剂量组（首剂负荷剂量600 mg，维持剂量75 mg qd）的血小板抑制率要显著高于维持剂量组（直接给予维持剂量75 mg qd）[9]。ONSET/OFFSET研究显示，停服替格瑞洛24 h后血小板抑制作用接近于氯吡格雷达稳态后的血小板抑制效应[10]。由于氯吡格雷起效缓慢，如果停服替格瑞洛后没有及时给予负荷剂量的氯吡格雷，则会出现血小板抑制作用降低的空窗期，因此临床药师建议在停用替格瑞洛后应先给予氯吡格雷负荷剂量300 mg以快速达到有效血药浓度。研究发现由于不同的P2Y12受体拮抗剂药物半衰期、受体结合方式、起效时间和消除速度等不同，当替格瑞洛转向氯吡格雷时可能会存在药物间相互作用[11]。因此临床药师建议在患者末次服用替格瑞洛24 h后再给予负荷剂量的氯吡格雷，以免药物间的相互作用增强血小板抑制作用，增加患者出血风险。
　　3.4 氯吡格雷抵抗的干预策略
　　氯吡格雷作为前体药物，需要经过肝脏代谢为活性产物后发挥抗血小板作用，药物间相互作用、基因多态性以及患者的合并症均会影响其药效。本例患者基因检测结果为CYP2C19*1/*2（中间代谢型），考虑患者出现氯吡格雷抵抗的原因主要是因为CYP2C19*2等位基因突变所致。针对因携带CYP2C19*2而引起的氯吡格雷抵抗应该如何处理还未达成共识，目前临床常采用更换抗血小板药物如替格瑞洛或增加氯吡格雷剂量两种方式。国内外研究显示双倍剂量较标准剂量的氯吡格雷可以显著减少主要终点事件发生率[12-13]。但也有研究显示双倍剂量的氯吡格雷并不能改变CYP2C19*2引起的氯吡格雷抵抗，而3倍标准剂量（225 mg）的氯吡格雷可以显著增加血小板反应性且不增加出血事件发生率[14]。临床药师考虑患者合并有2型糖尿病，研究显示ACS合并糖尿病的患者通常需要倍增氯吡格雷的维持剂量才可以达到有效的血小板聚集抑制[15]，因此建议将氯吡格雷剂量增加至225 mg。但医师认为关于中国人应用高剂量氯吡格雷的疗效及安全性仍缺乏大量的循证医学证据，鉴于患者年龄较大，为避免高剂量氯吡格雷增加出血风险，医师最终将氯吡格雷每日维持剂量增加至150 mg，增加剂量6天后检测患者血小板功能提示氯吡格雷药效已达标，术后6个月随访患者未出现心血管不良事件。
　　在本例患者治疗过程中，临床药师在全面分析患者基本情况的基础上，充分考虑抗血小板药物的药动学特点及药物间相互作用，对于替格瑞洛相关呼吸困难无法耐受的患者在末次服用替格瑞洛24 h后先给予负荷剂量氯吡格雷，依据基因检测结果和患者实际病情将氯吡格雷增加至双倍剂量以克服氯吡格雷抵抗。作为临床药师，我们在开展药学服务时应与医师密切合作、沟通交流，利用自身丰富的药学专业知识，结合患者的病情特点及相关循证医学证据，协助医师为患者制定个体化的治疗方案，为患者健康保驾护航的同时，也实现了临床药师自身的工作价值。
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