儿童腺病毒肺炎防治进展

来源:用户上传      作者:郭晓理 陈健华

　　摘 要 腺病毒肺炎是儿童病毒性肺炎常见的感染类型，具有呼吸道症状明显、易发展为重症肺炎、并发症多、病死率高等特点。迄今为止，对腺病毒仍缺乏有效的抗病毒药物。因此，了解儿童腺病毒肺炎流行病学特点，对于预防病毒性肺炎发生、降低群体发病率、减少重症患者发生率尤为重要。本文就近年来儿童腺病毒肺炎的流行特点、治疗进展及预防措施进行概述。
　　关键词 腺病毒 肺炎 儿童 疾病预防控制
　　中图分类号：R725.6 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）03-0055-05
　　*基金项目：国家自然科学基金项目（81803090）；上海市科学技术委员会项目（18DZ1910102）；南通市科学技术局项目（YYZ16003）
　　Progress in prevention and treatment of adenovirus pneumonia in children*
　　GUO Xiaoli1， CHEN Jianhua2**
　　（1. Department of Pediatric Medicine， Affiliated Hospital of Nantong University， Jiangsu Nantong 226001， China； 2. Department of Oncology， Tenth People’s Hospital of Tongji University， Shanghai 200072， China）
　　ABSTRACT Adenovirus pneumonia is a common viral pneumonia in children. It is characterized by obvious respiratory symptoms， more likely to develop into severe pneumonia with many complications and high mortality. So far， there is still lack of effective antiviral drugs for adenovirus. Therefore， understanding the epidemiological characteristics of adenovirus pneumonia in children is particularly important for preventing the occurrence of viral pneumonia， reducing the incidence of severe patients. This article summarized the epidemic characteristics， treatment progress and preventive measures of adenovirus pneumonia in children in recent years.
　　KEY WORDS adenovirus； pneumonia； child； disease prevention and control
　　腺病毒是最常见的呼吸道病毒感染的病原体之一，占兒童呼吸道感染的5% ～ 10%，成人呼吸道感染的1% ～ 7% [1-2]。呼吸道感染症状在免疫正常的成年人中多呈自限性，少有重症患者。儿童患者呼吸道感染症状尤为明显，在新生儿及婴儿中腺病毒肺炎的发生率高达20%[3-4]。免疫功能正常的儿童患者中也不乏因腺病毒感染发生肺炎死亡的报道，严重的腺病毒肺炎的病死率可能超过50%[5]。
　　近年来，腺病毒呼吸道感染的发生呈上升趋势，对儿童健康造成较大影响。腺病毒呼吸道感染的防治对腺病毒肺炎控制有重要的临床意义。目前临床上对腺病毒肺炎的治疗仍是以支持对症治疗为主，辅以中医药治疗。本文对近年来国内腺病毒呼吸道感染的研究进行梳理，并结合作者自身对儿童重症腺病毒感染的治疗体会对儿童腺病毒肺炎的诊治及预防进行综述。
　　1 腺病毒概述及儿童腺病毒肺炎流行病学
　　腺病毒是直径为90 ～ 100 nm无包膜的双链脱氧核糖核酸病毒，由252个（12个五邻体以及240个六邻体）壳粒成二十面体排列，六邻体蛋白、五邻体基质和纤维蛋白组成腺病毒的外壳。迄今为止，已发现并命名79种不同的基因型，分为7个亚群（A ～ G）[6]。腺病毒侵染宿主细胞时，外壳中的纤维蛋白与靶细胞的柯萨奇（Coxsakie）腺病毒受体结合，五邻体基质与靶细胞表面整合素相互作用，促进病毒颗粒侵入细胞，病毒粒子被逐级分解，最终将病毒 DNA 释放到细胞核。
　　一方面，腺病毒是呼吸道病毒感染的常见病原体；另一方面，不断有被改建的腺病毒作为载体在临床试验中用于肿瘤治疗，常见的腺病毒载体为C亚群中的5型和2型腺病毒。由腺病毒改造而成的溶瘤腺病毒是最为普遍的一种溶瘤病毒治疗载体，具有在肿瘤细胞中选择性复制的特点。2015年，中国食品药品监督管理局（Chinese Food and Drug Administration， CFDA）批准了第一个溶瘤腺病毒（H101）用于临床肿瘤治疗。
　　在世界范围内儿童腺病毒感染呈地方性、流行性或散发性等多种类型。急性呼吸道感染中腺病毒B、C、E感染占3% ～ 5%。腺病毒C型通常感染上呼吸道，人腺病毒（HAdV）3、4和7型以及最近重新发现的14和55型常导致严重的呼吸道疾病[7]。儿童病毒性肺炎中腺病毒肺炎发生率仅次于呼吸道合胞病毒。20世纪50年代末至60年代早期，中国北方发生大规模腺病毒肺炎流行，主要发生在年龄为6个月 ～ 3岁的儿童，病死率高达30%，主要病原体为腺病毒3型和7型[8]。 　　在中国，儿童腺病毒感染有明显地域相关的季节性，华北地区秋冬季高发，华南发病高峰为春秋季[9]。感染类型中7型腺病毒在北方占主导地位，3型腺病毒在南方占主导。HAdV-7是重要的儿童重症肺炎相关病原体，基因型分析表明其已重新成为中国南方主要的流行基因型[10]。最近报道，发现有HAdV-14和HAdV-55感染的儿童病例[11-12]。HAdV-55已成为中国北方儿童肺炎的常见病原体。此外，需注意腺病毒的流行类型会随着时间的推移而不断发生变化。
　　2 腺病毒肺炎诊断
　　腺病毒呼吸道感染进展为重症腺病毒肺炎后会显著影响预后，因此，全军传染病专业委员会与新突发传染病中西医临床救治课题组于2013年共同发布《腺病毒感染治疗指南》，对重症腺病毒肺炎的诊断标准进行了重点阐述和更新。但该指南中重症腺病毒肺炎诊断标准主要基于军队中的流行状况，标准适用于成人，对儿童患者只能作为参考。之后发布的《人腺病毒呼吸道感染预防控制技术指南（2019年版）》，对重症与危重症人腺病毒肺炎病例给出了主要和次要诊断标准。在其次要标准中，对儿童进行了年龄段划分，具有较强的儿童参考价值。国家卫生健康委员会与国家中医药管理局组织制定的《儿童腺病毒肺炎诊疗规范（2019年版）》更是重点强调了重症病例的早期识别、早期诊断。
　　确诊主要依据实验室病原学检查，包括呼吸道標本的人腺病毒特异性核酸、人腺病毒特异性抗原、分离培养的人腺病毒以及急性期与恢复期双份血清标本人腺病毒特异性IgG抗体监测。《儿童腺病毒肺炎诊疗规范（2019年版）》中指出对宏基因进行测序在腺病毒感染诊断以及分型方面具有优势。
　　3 腺病毒肺炎治疗
　　3.1 抗病毒治疗
　　利巴韦林是目前临床常见的抗病毒药物，在人体中没有显著的抗腺病毒活性，通常不建议用于治疗严重的腺病毒感染[13]。其他抗病毒药物，包括阿糖腺苷、双脱氧胞苷和更昔洛韦可能有活性，但在控制腺病毒感染方面的疗效不确定[1]。
　　西多福韦（cidofovir， CDV）是抑制DNA聚合酶的胞嘧啶核苷酸类似物，是目前可用的抗病毒药物[14]，具有强大的抗腺病毒活性。CDV通过静脉注射给药，标准剂量为5 mg/kg（每1 ～ 2周）或1 mg/kg（每周2次），根据临床反应调整治疗持续时间[15]。通常情况下耐受性良好[15-16]，不良反应包括肾毒性、骨髓抑制和葡萄膜炎。水化可减小肾毒性，需监测肾功能。
　　十六烷氧基丙基-CDV或溴氰菊酯（CMX001），是一种口服活性亲脂形式的CDV，具有优异的口服生物利用度，每周1 ～ 2次给药，在体外和动物模型中具有抗腺病毒活性[17]，在小样本临床试验中有报道[18]。与CDV相比，CMX001肾毒性较低，对治疗有反应的患者有更好的预后[19]。一项用于评估CMX001治疗免疫抑制腺病毒感染患者的安全性和有效性的开放性3期试验（NCT02087306）正在进行中。多项针对造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation， HSCT）和实体器官移植（solid organ transplantation， SOT）受试者的非随机研究证实了CDV的有效性。由于缺乏对照试验，且与静脉注射免疫球蛋白同时使用，目前的数据不足以评估CDV疗效[20]，因此对于CDV的适应证和疗效仍存在争议。
　　迄今为止，腺病毒感染的治疗很少有前瞻性研究，治疗选择仍有限，并且在疾病过程中治疗干预的最佳时机尚不清楚，截至目前还没有抗病毒药物被批准用于治疗腺病毒感染。
　　3.2 免疫相关治疗
　　免疫重建在控制腺病毒感染中发挥关键作用。血清型特异性中和抗体与腺病毒的清除密切相关[21]。大部分成人血清中存在常见血清型抗腺病毒中和抗体，以保护机体抵御病毒感染。然而腺病毒血清型有数十种，且腺病毒衣壳表面包含多种中和抗体抗原表位。因此，中和抗体的保护作用仅限于常见的血清型。静脉用丙种球蛋白可通过抑制和中和炎症因子、中和病毒等发挥一定作用。
　　干扰素（interferon， IFN）由活化的T细胞和NK细胞产生，激活固有免疫细胞发挥抗病毒作用，也可以通过抗原呈递启动适应性免疫应答以清除病毒。发生腺病毒肺炎时，血清中IFN-γ水平会下降[22]。有临床研究中使用IFN雾化治疗儿童腺病毒肺炎，结果显示其能有效缓解患儿症状[23]，但无不良反应相关监测结果。加入IFN治疗能否切实改善患儿腺病毒肺炎病情，还有待进一步的临床观察。
　　淋巴细胞计数、CD4+ T细胞计数的增加与腺病毒感染的清除相关，与生存率呈正相关[21]。T细胞对于清除腺病毒至关重要。腺病毒抗原特异性T细胞的过继输注可以重建对腺病毒的免疫力[24]。腺病毒和多病毒特异性T细胞可以实现批量生产，可以安全地用于患有严重腺病毒感染的患者，移植物抗宿主病（graft versus host disease， GVHD）发生率低[25]，大多数接受输注的患者对其腺病毒感染有完全或部分反应。值得注意的是，并非所有的腺病毒感染或病毒血症的患者都需要治疗。在26例儿童HSCT受试者的队列中，7例腺病毒病毒血症患者未经治疗而病毒被清除[26]。
　　3.3 呼吸衰竭处理
　　腺病毒肺炎病变具有不均一性和易累及小气道特点，容易出现严重喘息和二氧化碳潴留并存，进而发展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS），治疗棘手。根据病情可考虑使用无创及有创机械通气，体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation， ECMO）技术的出现，可以实现对重症心肺功能衰竭患者进行长时间心肺支持，为危重症的抢救赢得了宝贵时间。
　　高流量鼻导管通气（high flow nasal cannula， HFNC）是一种新型无创辅助通气模式，在儿科ICU有广泛的适应证[27]。尽管HFNC作为一种非侵入性供氧方式被广泛接受，但仍有产生气胸、皮下气肿等不良反应的可能。因此，应持续密切监测HFNC的使用情况[28]。部分患者出现HFNC治疗无效往往与初发血氧饱和度低、呼吸性酸中毒、动脉血氧饱和度/吸入气体氧含量（SpO2/FiO2， SF）比值小于195等有关[29]。 　　常规机械通气失败，高频振荡通气（high-frequency oscillation ventilation， HFOV）独有的肺复张功能，ECMO提供的充分的肺休息，可作为严重ARDS患者的有效治疗选择。重症肺炎有支气管镜使用指征时可使用支气管镜进行钳夹坏死组织和/或刷取、灌洗黏液栓，以畅通气道。
　　3.4 中医药及其他
　　中医采用辨证施治，具有多靶点、低不良反应的优势，在病毒性肺炎的治疗中作用显著。根据小儿腺病毒肺炎发病的基本规律，中医辨证分为3期。初期为风热闭肺证及暑热闭肺证，此期正盛邪少，痰扰肺络，肺失宣肃，采用银翘散合麻杏石甘汤治疗风热闭肺证腺病毒感染患儿，治愈率达89%[30]。极期为痰热闭肺及毒热闭肺证，王霞等[31]采用清热化痰、泻肺平喘的药物治疗痰热闭肺证患儿，其总有效率为97.7%；杨海昊等[32]报道，对辩证为毒热闭肺证的患者配伍清热解毒药物治疗，其疗效显著。恢复期为肺脾气虚证及阴虚肺热证，多以益阴生津为主。腺病毒肺炎严重者可出现变证，根据《儿童腺病毒肺炎诊疗规范（2019年版）》，可在西医治疗基础上给予参附龙牡救逆汤加减（心阳虚衰证）或羚角钩藤汤合牛黄清心丸加减（邪陷厥阴证）。
　　腺病毒肺炎可合并其他病毒、细菌、支原体、真菌感染等，混合感染需抗感染治療；有栓塞危险或已发生栓塞者，需给予抗凝治疗，注意监测凝血功能；并发症如气胸或纵隔、皮下气肿的处理，必要时穿刺排气；合并急性肾损伤时可行持续血液净化治疗，注意水电解质、酸碱平衡等。
　　4 预防
　　病原微生物的感染预防是整个诊疗过程中的关键，疫苗的作用至关重要，可称为主动预防。口服活腺病毒疫苗在美国军事人员中被证明是安全和高效的。唯一被批准使用的口服活疫苗包含HAdV4型和7型，在美国军队使用后大大降低了军队呼吸道感染的发病率[33]，但尚未被批准用于一般人群。除了活疫苗，灭活疫苗、基于病毒表面表位/亚基的病毒疫苗也在研发之中。近年来，复制缺陷型腺病毒载体已成功用于癌症的基因治疗[34]，由于E1B区的敲除，使病毒不能在正常细胞中复制[35]，因此，极有可能是腺病毒疫苗研发的一个方向。
　　被动预防包括消毒、隔离、增强机体免疫等。落实接触和飞沫隔离措施及手卫生尤为重要。腺病毒在物体的表面可存活较长时间，且对乙醇、乙醚等常用消毒剂不敏感。因此，被腺病毒污染的物体表面和器具需要使用含氯、过氧乙酸等的消毒剂消毒或采用加热消毒处理。
　　5 总结与展望
　　对症支持治疗仍在临床中占有重要地位，需密切关注重症倾向患者并及时干预。对于气急明显、血液中病毒载量高、易发生重症的病毒株、持续性严重淋巴细胞减少患者，建议使用抗病毒药物（如西多福韦）进行提前干预。外源性T细胞输注仍然在实验性阶段，但显示出良好的前景并且正在前瞻性临床试验中。中医药因其辨证论治的优势在病毒性肺炎中的作用不可小觑。疫苗接种可有效预防病毒感染，乙肝疫苗就是成功范例。基因重组的具有选择性复制能力的腺病毒疫苗研发，是疫苗研发的方向，但是由于随机对照研究的设计入组等实际情况，腺病毒疫苗从研发到临床还有很长的路。
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