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[摘要] 全喉切除术是治疗中晚期喉癌的主要方法，可显著提高患者生存率，但手术也给机体的整体功能带来许多负面影响。嗅觉障碍是全喉切除术后患者常见问题之一且对患者的日常生活产生严重危害和影响，国外学者早已关注到全喉切除患者嗅觉障碍问题并开展干预研究，而国内却鲜见相关文献报道。本文对全喉切除患者嗅觉障碍的发生现状、恢复情况、发生原因、嗅觉功能评估方法及嗅觉功能康复的干预措施进行综述，旨在为我国医护人员促进全喉切除患者嗅觉功能康复提供借鉴。
[关键词] 全喉切除术;嗅觉障碍;评估方法;干预措施
[中图分类号] R765 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2021）10-0181-06
Research progress on evaluation and intervention of olfactory disorders in patients with total laryngectomy
GUO Bingjie1 WEN Ruifang1 WANG Lan1， 2 JIANG Zifang1， 3
1.Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310053， China; 2.Department of Head and Neck Surgery， Zhejiang Cancer Hospital， Hangzhou 310022， China; 3.Department of Nursing， Zhejiang Cancer Hospital， Hangzhou 310022， China
[Abstract] Total laryngectomy is the primary method for the treatment of advanced laryngeal cancer， which can significantly improve the survival rate of patients. Still， surgery also brings many adverse effects on the overall function of the body. Olfactory dysfunction is one of the common problems of patients after total laryngectomy and has serious harm and impact on the daily life of patients. Foreign scholars have long paid attention to the problem of olfactory dysfunction in patients with total laryngectomy and conducted intervention studies， but there are few reports in domestic literature. This article reviews the current status， recovery status， causes， evaluation methods of olfactory function， and intervention measures for olfactory function rehabilitation in patients with a total laryngectomy， aimming to provide a reference for Chinese medical staff to promote the restoration of olfactory function in patients with total laryngectomy.
[Key words] Total laryngectomy; Olfactory disorders; Evaluation methods; Intervention measures
全喉切除術是治疗中晚期喉癌、原发声门下癌、放疗后复发者和下咽癌不能保留喉功能者的主要手术方法，能显著提高患者生存率[1]，但手术也给机体的整体功能带来许多负面影响，如发音功能丧失、嗅觉障碍等[2-3]。嗅觉障碍是指在气味感受、传导及信息分析整合过程中发生器质性和（或）功能性病变，导致的气味感知异常[4]，包括嗅觉减退、嗅觉丧失和幻嗅等不同类型。嗅觉障碍不仅降低患者对日常生活中的危险信号或有害因素（变质食物、火灾、烟雾和煤气泄漏等）的识别能力，而且影响患者的食欲及情绪，导致其生活质量下降[2，5-7]。目前国外关于全喉切除患者嗅觉障碍的研究较多，而国内缺乏相关文献报道。本文对全喉切除患者嗅觉障碍的发生现状、恢复情况、发生原因、嗅觉功能评估方法及干预措施等方面进行综述，以期为我国医护人员促进全喉切除患者嗅觉功能康复提供借鉴。
1 全喉切除患者嗅觉障碍的发生现状及恢复情况
1.1 全喉切除患者嗅觉障碍的发生现状
嗅觉障碍被认为是全喉切除患者术后康复期常见的健康问题之一，国内外均有文献证实全喉切除患者存在不同程度的嗅觉障碍，其中报告的障碍类型均为嗅觉减退和嗅觉丧失，但报道的发生率不一[8]。德国学者Welge等[9]评估25例全喉切除患者的嗅觉功能，发现18例患者表现为嗅觉丧失，7例患者表现为嗅觉减退，嗅觉障碍发生率达100%。塞尔维亚的一项横断面研究[10]发现，105例全喉切除患者嗅觉障碍的发生率为81.9%，其中嗅觉减退发生率为51.4%，失嗅的发生率为30.5%。Van等[11]对63例荷兰全喉切除患者的嗅觉功能进行评估，结果发现68%的患者存在严重嗅觉障碍而另20例尚有不同程度的残余嗅觉。综上所述，全喉切除患者嗅觉障碍发生率的报道可能因各项研究的样本量、研究方法、评估时间点及评估方法等不同而存在差异，但其嗅觉障碍值得关注。
1.2全喉切除患者嗅觉障碍的恢复情况
目前关于全喉切除患者嗅觉障碍恢复情况的调查性研究鲜少且结果差异较大。日本学者Fujii等[12]对29例接受全喉切除的患者进行前瞻性研究，在术前和术后3、6、12个月采用问卷调查、嗅觉射流仪和静脉嗅觉检查法测试患者的嗅觉功能，结果发现，术后患者均存在嗅觉功能下降，且患者嗅觉识别平均阈值在术后3个月最高，而后随之下降，术后6、12个月患者识别阈值与术前阈值相比无显著性差异。然而我国学者金国威等[13]在探究喉全切除患者嗅觉功能影响因素的研究中发现，术后未行发音重建患者的嗅觉功能差于行发音重建组，且其嗅觉功能随术后时间的增加而下降。由此可知，全喉切除患者嗅觉功能恢复情况还有待进一步探索，今后可在增加样本量的基础上开展纵向研究来了解全喉切除患者嗅觉功能的变化趋势，以便医护人员及时开展干预措施，促进患者康复。
2 全喉切除患者嗅觉障碍的发生原因
嗅觉的形成较为复杂，除嗅神经外还有三叉神经、迷走神经等多种神经参与。目前关于嗅觉产生的确切机制尚未得到充分证实，现在一般公认为气味分子随鼻腔气流到达嗅区黏膜刺激嗅觉感受器产生冲动并沿着嗅神经到达嗅球，在换元后经过嗅束、嗅皮质最后在嗅觉中枢产生嗅觉[14]。因此，以上任何一个环节的中断均会导致嗅觉障碍的发生。全喉切除患者嗅觉障碍的发生原因至今尚无定论，但主要可归纳为鼻腔气流的缺失和喉感觉神经损伤这两大原因。
2.1鼻腔气流的缺失
喉全切除后由于上、下呼吸道的分离，使鼻腔气流停止以致气味分子无法达到嗅区黏膜，是目前公认的引起全喉切除患者发生嗅觉障碍的最主要原因。早在上世纪80年代，研究发现鼻腔气流在维持嗅觉功能方面具有重要作用。Tatchell等[15]测得全喉切除术后患者平均嗅觉阈值为2.92分，其鼻腔气流体积为5.4 L/min，仅为正常者鼻腔气流体积的1/6。研究通过干预措施增加鼻腔气流后，全喉切除患者平均嗅觉阈值达到5.64分，与正常者无显著差异。因此研究者认为，当鼻腔气流足够时，全喉切除患者嗅觉功能可恢复正常。至20世纪初，研究者们在增加鼻腔气流基础上开展了多项不同干预方法恢复全喉切除患者嗅觉功能的研究，也取得了一定的成效[16-17]。除此之外，还有学者[13]在电镜下观察到全喉切除患者嗅黏膜的变性萎缩、嗅上皮细胞呈凋亡性改变等变化，并认为全喉切除患者嗅觉障碍的发生是由呼吸通道改变、鼻腔气流消失的解剖学原因以及嗅上皮细胞凋亡性改变的病理学因素等多种原因导致，需要在术后及早给予干预措施以维持其嗅觉功能。
2.2喉感觉神经损伤
然而Schwartz等[18]发现，尽管全喉切除患者通过增加鼻腔气流重建嗅觉功能后，其嗅觉功能仍然低于正常水平。Lussen等[9]在恢复全喉切除患者鼻腔气流后对其嗅神经和三叉神经刺激后的反应性进行研究，结果发现，在受试的11例中，三叉神经电位变化均能记录到，而只有7例受试者记录到嗅神经电位变化，因而研究者认为除鼻腔气流外，存在其他因素导致全喉切除患者嗅觉减退。因此有学者提出，全喉切除手术切断了喉感觉神经系统与嗅神经之间的传递引起嗅上皮细胞退行性变，是造成全喉切除患者嗅觉阈值上升的另一重要原因[19]。这些学者认为，全喉切除术使上、下呼吸道分离不仅导致正常的鼻功能丧失，而且还破坏了喉感觉神经系统与嗅神经之间某种未知的、复杂的反馈机制，因而嗅觉障碍是全喉切除术后不可避免的结果[2]。一项基础科学研究为该理论提供了支持。Netzer等[20]通过建立犬模型对全喉切除术后嗅黏膜的组织学变化进行研究，在术后4～6个月对嗅黏膜进行活检，结果观察到行气管造口术合并喉部去神经术组的嗅黏膜被致密的结缔组织取代及嗅神经纤维发生气球样变，且其组织学改变与全喉切除患者的极为相似，研究者认为全喉切除术后嗅黏膜的组织学改变是由鼻腔气流的缺失和嗅觉皮层之间复杂神经反馈通路中断共同引起的。尽管喉感觉神经的损伤可以解释全喉切除患者即使恢复鼻腔气流也难以完全恢复正常的嗅觉功能的原因，但该理论目前尚无解剖学的理论依据，还有待进一步证实。
3全喉切除患者嗅觉功能的评估
嗅觉功能的评估方法有主观检测法、客观检测法和主客观结合检测法。客观检测法多用于试验研究而临床较少使用。主客观结合检测法因其结果具有较强说服力通常用于鉴定机构以评判事故伤残等级[21]。主观检测法包括心理物理测试法和主观评估，尽管该检测法存在易受受试者主观意愿影响的缺点，但因其具备操作方便、实用性强等优点而为临床所常用。
3.1 心理物理测试法
嗅觉心理物理测试法是通过受试者对气味刺激的回答或反应来判定其嗅觉功能的主观测试方法，主要包括气味察觉阈测试（Oder Threshold Test，OTT）、气味辨别能力测试（Oder Discrimination Test，ODT）和气味识别能力测试（Oder Identification Test，OIT）等。临床应用最多的是气味察觉阈测试和气味识别能力测试。气味察觉阈值是指受试者能刚察觉到某气味的最低浓度;气味识别能力是指能确切指出所闻到的某种气味名称的能力[22]。目前国际上应用的嗅觉心理物理测试法是根据各种标准化的商品试剂盒来判断嗅觉丧失的程度。常用的嗅覺心理物理测试法有T&T嗅觉计检测法（T&T Olfactory Test）、Sniffin’嗅棒测试（Sniffin’Sticks Test）、宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试（University of Pennsylvania Smell Identification Test，UPSIT）、圣地亚哥嗅味鉴别测试（Scandinavian Odor Identification Test，SOIT）等[23]，其中前三种方法在全喉切除患者中较常应用。
3.1.1 T&T嗅觉计检测法 T&T嗅觉计检测法是由日本学者开发的、用嗅素稀释倍数法作为定量分析依据的典型的嗅觉功能检查方法，可同时检测气味察觉阈和气味识别能力[24]。测试选取5种嗅素，按每10倍的浓度稀释，取10-2×105范围的8种浓度进行测试，从低浓度开始检测，先测试察觉阈，后测试识别阈。结果记录在以嗅物名称为横坐标、嗅物浓度为纵坐标的嗅觉测试图上来反映受试者的嗅觉功能状况。根据测试所得识别阈的平均值作为判定标准，将嗅觉功能分为亢进、正常、轻度减退、中度减退、重度减退和丧失六个等级[4]。T&T嗅觉计检测法不仅实用性强、操作简便、结果简洁明了，而且还对嗅觉功能进行分类和程度分级，并已有研究证明适用于我国患者[13]，目前是我国常用的标准化嗅觉测试方法。
3.1.2 宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试 宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试（UPSIT）是美国宾夕法尼亚大学嗅觉研究中心以标准微胶囊嗅功能试验作为临床和实验室判断嗅功能的方法[25]，主要评估嗅觉识别能力。测试由装有40个微胶囊的4本小册子组成，每页有1个气味胶囊且印有4个供选项目。受试者划破胶囊闻嗅后进行选择。根据受试者得分评价嗅觉功能，可分为嗅觉正常、嗅觉减退、失嗅三个等级。UPSIT测试法简单易于操作，适用于不同人群和有同样疾病的患者，是目前美国临床最常用的嗅觉功能主观检测法，除此之外该检测法还可以辨别出假装嗅觉障碍的受试者，可应用于司法鉴定中[26]，因而在美国UPSIT也是评估嗅觉功能的黄金标准[27]。然而该测试法识别嗅物数量多，为避免造成受试者的嗅觉疲劳影响检测结果，需要在测试过程中要控制好间隔时间，因此检测花费时间长。
3.1.3 Sniffin’嗅棒测试 Sniffin’嗅棒测试由德国嗅觉专家Kobal和Hummel共同研制[28]，是目前国际上广泛使用的主观嗅觉功能检测法，包含气味察觉阈、气味辨别能力和气味识别能力测试。每部分测试均由16组嗅棒组成，根据各部分测试所得的结果之和作为判定标准，将嗅觉功能分为丧失、减退和正常三个等级[29]。Sniffin’嗅棒测试法测试组数多，易引发嗅觉疲劳，需要在检测过程中要控制好每组测试的间隔时间，因此测试操作花费时间长。还有学者[30]指出，由于嗅觉发生发展过程中受地域因素影响，Sniffin’嗅棒测试法所用嗅素种类及总分值在不同地域存在差异，因而不利于不同国家研究之间的横向比较。除此以外，该测试无法区分嗅觉障碍者和伪装嗅觉障碍的正常人，因而还需在测试过程中密切观察受试者的表情神态（如皱眉、避让等不愉快表情）以辨别是否存在伪装嗅觉丧失。
3.2 主观评估
嗅觉障碍的主观评估是指受试者自我报告嗅觉功能障碍程度，通常用量表或调查问卷进行评估，可区分嗅觉障碍的程度和嗅觉减退的类型，因此适用于全喉切除患者等单纯嗅觉障碍者。
3.2.1 嗅觉障碍自我评价问卷 嗅觉障碍自我评价问卷（Questionnaire of Olfactory Disorder-Negative Statements，QOD-NS）是德国嗅觉专家Frasnelli和hummel开发的嗅觉障碍调查表（Questionnaire of Olfactory Disorder，QOD）中的生活质量部分的消极条目，用于调查患者嗅觉功能的损害程度[31]。问卷包含17个条目，采用Likert 4级评分法评估嗅觉灵敏度，得分越高表示嗅觉障碍越严重。Simopoulos等[32]研究显示，QOD-NS内在一致性系数为0.88，重测信度为0.99，组内相关系数为0.91;与Beck抑郁量表和焦虑自评量表的相关系数分别为0.465和0.442（P均<0.01），显示其良好的聚合效度。此外，研究还显示QOD-NS得分与Sniffin′s嗅棒测试得分密切相关（r=-0.744，P <0.001）， 具有灵敏的反应度。QOD-NS条目简单明了、易于回答，不仅能快速地区分受试者嗅觉丧失和嗅觉减退的类型，而且还可以反映嗅觉障碍对日常生活的影响，适用于临床评估。目前嗅觉障碍调查表已有中文版[33]，但仅对生活质量部分进行信效度检测，因此今后可进行QOD-NS的信效度检测以便临床推广使用。
3.2.2 气味自我评价问卷 气味自我评价问卷（Self-Administered Odor Questionnaire，SAOQ）由日本鼻科学会于2003年推出，是一种简单快速评估受试者嗅觉功能的方法[34]。问卷由日常生活中的20个不同气味项目组成，气味强度分为强烈、微弱、无气味和气味不明，除气味不明项不纳入分析外，其余分别对应2分、1分和0分并记入总分，当气味不明项超出总项目的50%则测试无效。根据总分与满分之间的百分比来评估嗅觉功能，百分比越高代表嗅觉功能越好。研究显示测量正常人群组的临界值为问卷得分的66.7%，灵敏度为99%，特异度为90.1%，ROC曲线下面积为0.962，而且问卷得分与T&T嗅觉计检测法的识别阈得分呈显著负相关（r=-0.578，P<0.001），说明其具有较好的诊断价值。然而SAOQ问卷反映的是受试者即时的嗅觉记忆和想象，并不是嗅觉功能的实际测量，因此其结果缺乏可靠性。除此之外，由于不同国家之间存在文化差异导致日常气味项目存在差异，因此SAOQ问卷仍未被广泛使用，今后可对该问卷进行跨文化调试或增加针对不同地域人群的通用气味项目以便于推广使用。
3.2.3 视觉模拟量表 视觉模拟量表（Visual Analogue Scale，VAS）自20世纪初开始以用于心理学研究后，被广泛运用于各个领域，在嗅觉功能评估中VAS用以测量嗅觉障碍的程度[35]。VAS为10 cm长的标尺，刻度范围为0至10，0代表嗅觉完全正常，10代表嗅觉完全丧失，评分越高，说明嗅觉功能越差。受试者根据自己的主观感受调动标尺至与自己嗅觉水平相匹配的标尺位置，由调查者来记录其对应的得分。嗅觉下降程度分级标准[36]为：0～3分为轻度嗅觉障碍，4～7分为中度嗅觉障碍，8～10分为重度嗅觉障碍。VAS评分法简单快速，是目前应用最广泛的嗅觉功能评估工具，但具有较强的主观性和不稳定性，因而一般作为嗅觉功能評估中的辅助指标。
4全喉切除嗅觉障碍干预措施
全喉切除患者嗅觉功能下降是一个渐进、可逆的过程[13]，故及早进行干预可利于维持患者正常的嗅觉功能。目前全喉切除患者嗅觉功能的恢复方法以增加鼻腔气流为基础而展开，干预措施包括喉鼻气流诱导法和旁路通气法。
4.1 鼻气流诱导法
鼻气流诱导法（Nasal Airflow-Inducing Maneuver，NAIM）又称闭口打哈欠法，是由荷兰学者Van等[11]发现的，通过口腔和口咽部肌肉收缩产生负压诱导气流从鼻腔进入从而重建鼻气流的方法。该训练方法具体为重复的打哈欠动作，在降低下颌、口底部、舌部和软腭的同时又保持口嘴唇紧密闭合。训练时还要求患者快速地重复该动作以增加鼻腔气流量从而提高其有效性。在Van等[37]的研究中报告中显示，57%的参与者在接受30 min的NAIM训练后便从无嗅者转变成有嗅觉者。有研究还指出，术前存在嗅觉丧失，或者术后口咽部有解剖改变导致口腔颌面部活动度下降等问题的患者不适合进行NAIM嗅觉康复，因此需要对患者进行评估以确定其是否适合接受NAIM训练。除此之外，测水压法被运用于鼻气流诱导法训练中以监测NAIM是否被正确运用[38]。鼻气流诱导法的练习不受场地、工具限制，且在日常生活中不引人注目，更易被患者及家属所接受。目前，鼻气流诱导法训练的有效性已得到证实，但训练的最优频率、强度方案仍需做进一步探索。
4.2 喉旁路通气法
喉旁路通气法是由患者和医生共同开发的、采用连接管装置将口鼻与下呼吸道暂时性重新连接以达到改善嗅觉功能目的的方法[39-40]。该方法使用的装置为质地柔软的连接管，一端带有凸缘以便在气管造口周围达到密闭状态，另一端含在患者口中。因此，在自然吸气时全喉切除患者通过鼻部将空气吸入，再通过口腔、连接管到达气管造口来完成气体交换。已有研究证实喉旁路通气法能改善全喉切除患者的嗅觉功能。Goktas等[41]运用喉旁路通气法对16例全喉切除患者的嗅觉功能进行干预，患者接受每天0.5 h，为期3个月的训练，结果发现，16例患者的嗅觉识别测试平均得分从最初的3分提高到7分（P<0.001），嗅觉功能改善明显。研究中患者还对该方法的实用性进行VAS评分，结果其均值数得分仅为5分，可见喉旁路通气法因需借助连接管装置使得在日常生活中使用较为不便，缺乏一定的实用性。
综上所述，嗅觉障碍在全喉切除患者中发生率较高，且嗅觉功能检测方法多样。尽管全喉切除患者嗅觉障碍的发生原因尚未明确，但以增加鼻气流为理论基础的嗅觉康复训练方法的有效性在国外研究中已得到证实，而我国相关研究报道鲜少，说明全喉切除患者嗅觉障碍问题至今尚未引起我国医护人员的重视。未来研究亟需引进或研制符合我国文化背景的测量工具，探索全喉切除患者嗅觉康复训练的最优方案，并制定标准实施方案，从而提高全喉切除患者生存质量。
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（收稿日期：2020-11-02）
